Cellules T CD8+ traitées en laboratoire (mémoire centrale/naïves) dans le traitement de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée ou en rechute

Critère d'intégration:

• Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) (non M3)
• Les patients doivent peser >= 15 kg
• Les patients ou les parents/tuteurs légaux doivent être en mesure de donner un consentement éclairé
• Les patients doivent être en mesure de fournir des échantillons de sang et de moelle et de subir les procédures requises pour ce protocole

• Expression élevée de WT1 dans la moelle osseuse ou le sang périphérique avant le traitement par l'une des deux méthodes :

  • Expression accrue de WT1 déterminée si le nombre de copies de WT1 divisé par le nombre de copies d'ABL x 10^4 est > 250 pour la moelle osseuse, ou > 50 pour le sang périphérique ;
  • La démonstration de la surexpression de WT1 sera déterminée par coloration immunohistochimique (IHC) dans les blastes par rapport aux précurseurs myéloïdes et érythroïdes normaux adjacents, comme déterminé par un pathologiste Fred Hutchinson / Seattle Cancer Care Alliance
• Démonstration de la réponse de la maladie à la chimiothérapie d'induction, en ce que les patients doivent avoir atteint une rémission morphologique (moelle qui est d'au moins 10 % cellulaire avec < 5 % de blastes lors de l'examen morphologique) après 1 à 2 cycles d'induction, indépendamment d'une maladie résiduelle minimale ou d'une maladie hématologique incomplète état de récupération (CRi)/récupération plaquettaire incomplète (CRp)

• Détermination de la maladie "à haut risque" ; les sujets doivent répondre à l'un des déterminants de la "maladie à haut risque", en termes de risque très élevé de rechute sans greffe allogénique de cellules souches, selon l'un des critères suivants :

  • Une désignation de maladie à risque « défavorable » au moment du diagnostic, telle que définie par les anomalies cytogénétiques et moléculaires spécifiquement décrites dans les lignes directrices 2017 de l'European LeukemiaNet (ELN) pour le diagnostic et la prise en charge de la LAM ; ces patients répondront à la désignation «à haut risque», indépendamment de la maladie résiduelle minimale ou du statut CRi / CRp
  • Leucémie récidivante ; les patients avec une classification cytogénétique ou moléculaire autre qu'un risque défavorable selon l'ELN qui présentent une rechute de la maladie après une durée minimale de rémission de 6 mois, mais qui obtiennent ensuite une deuxième rémission complète avec une chimiothérapie d'induction répétée ; ces patients répondront à la désignation «à haut risque», indépendamment de la maladie résiduelle minimale ou du statut CRi / CRp

  • Maladie résiduelle minimale, telle que définie par une maladie détectable selon l'un des critères suivants, mais autrement en rémission morphologique

    • MRD par cytométrie en flux à tout moment après la chimiothérapie d'induction ou pendant la chimiothérapie de consolidation, lorsque les patients sont autrement classés comme étant en rémission morphologique, et tel que défini par tout blaste myéloïde anormal identifié par analyse cytométrique en flux
    • MRM cytogénétique, tel que défini par un caryotype anormal spécifique à la maladie à tout moment chez les patients qui sont par ailleurs en rémission morphologique

    • Maladie résiduelle minimale moléculaire (MRM) avec l'un des marqueurs suivants, comme spécifié ci-dessous, chez les patients qui sont par ailleurs en rémission morphologique :

      • Un nombre de copies normalisées (NCN) > 0,001 pour CBFB/MYHI1 ou un nombre de copies normalisées (NCN) > 0,050 pour AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) après au moins 4 cycles de chimiothérapie de consolidation
      • Une réduction < 2 log de CBFB/MYH11 ou AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) dans la moelle osseuse au moment de la restadification de la maladie post-induction (immédiatement après 1-2 cycles de traitement d'induction)
    • CRi/CRp, tel que défini par un nombre de neutrophiles < 1 000/ul (CRi) et/ou un nombre de plaquettes < 100 000/ul (CRp), mais autrement en rémission morphologique ; chez les patients pédiatriques, un seuil plaquettaire de < 80 000/ul sera utilisé, conformément aux critères de réponse pédiatrique consensuels
• L'expression de l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01 doit être présente pour que le patient fasse partie du bras de traitement, l'expression HLA-A*02:01 est absente chez les patients désignés pour le bras d'observation

ADMISSIBILITÉ À L'APHÉRÈSE/PRÉLEVEMENT DE SANG :

• Expression HLA-A*02:01

ADMISSIBILITÉ AU TRAITEMENT AVEC DES CELLULES CD8+ TRANSDUITES PAR TCRC4

• Réponse au traitement et achèvement d'au moins un cycle de traitement de consolidation, et état de la maladie répondant à l'un des critères de "risque élevé" susmentionnés au moment de la restadification de la maladie post-induction, comme déjà indiqué ci-dessus
• Récupération hématologique de l'induction et d'autres thérapies post-rémission (nombre absolu de neutrophiles [ANC] > 200/ul, numération plaquettaire > 20 000/ul) au moment de l'intervention de l'étude
• Aucun plan de greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois
• Expression élevée au-dessus de la ligne de base de WT1 dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
• De plus, les patients traités au stade 1, cohorte #3 doivent être séropositifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV), étant donné l'inclusion de lymphocytes T dérivés d'un sous-ensemble spécifique à l'EBV dans ce groupe
• Rémission morphologique continue (< 5 % de blastes dans la moelle, pas de blastes circulants ou de rechute extramédullaire connue) dans les 6 semaines suivant la réception de l'intervention de l'étude (spécifiée comme une perfusion de lymphocytes T pour la cohorte 1 ou le début d'une chimiothérapie lymphodéplétive pour les cohortes 2 et 3)
• ADMISSIBILITÉ AU BRAS D'OBSERVATION
• Le patient répond à tous les critères d'éligibilité pour l'inscription, mais n'exprime pas HLA-A * 0201 comme cela est nécessaire pour être inscrit dans le bras de traitement et pour l'aphérèse

Critère d'exclusion:

• Maladie auto-immune active (par ex. lupus érythémateux disséminé, vascularite, maladie pulmonaire infiltrante, maladie intestinale inflammatoire) dans laquelle une éventuelle progression au cours du traitement serait considérée comme inacceptable par les investigateurs
• Antécédents de greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (HCT)
• Toute affection ou toxicité organique jugée par l'investigateur principal (IP) ou le médecin traitant exposer le patient à un risque inacceptable pour le traitement sur le protocole
• Les femmes enceintes, les mères allaitantes, les hommes ou les femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une contraception efficace ou l'abstinence ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les deux semaines précédant l'inscription et le début du traitement
• Suppression immunitaire cliniquement significative et continue, y compris, mais sans s'y limiter : agents immunosuppresseurs systémiques tels que la cyclosporine ou les corticostéroïdes (à une dose équivalente de 0,5 mg de prednisone/kg par jour ou plus), leucémie lymphoïde chronique (LLC), virus de l'immunodéficience humaine non contrôlé (VIH) (charge virale non traitée ou détectable dans les 3 mois suivant l'inscription)
• Leucémie aiguë promyélocytaire (leucémie M3, selon la classification franco-américano-britannique)

EXCLUSION POUR LE TRAITEMENT AVEC DES CELLULES CD8+ TRANSDUITES PAR TCRC4

• Incapable de générer des lymphocytes T CD8+ spécifiques à l'antigène spécifiques de WT1 pour les perfusions ; cependant, si un nombre de cellules inférieur au nombre prévu est disponible, le patient aura la possibilité de recevoir les lymphocytes T spécifiques au WT1 générés
• Les stéroïdes systémiques doivent être arrêtés 2 semaines avant le début du traitement ; les stéroïdes topiques et inhalés sont autorisés
• Leucémie symptomatique et réfractaire du système nerveux central (SNC)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 200/ul avant le traitement
• Plaquettes < 20 000/ul avant le traitement

• Si un patient répond aux critères d'éligibilité à un autre traitement mais démontre par ailleurs une récupération retardée ou médiocre de la numération sanguine périphérique aux seuils de neutrophiles et/ou de plaquettes ci-dessus, le traitement avec l'intervention des lymphocytes T sera autorisé si :

  • Le nombre de neutrophiles et/ou de plaquettes reste inférieur aux seuils après une période d'au moins 6 semaines à compter de la dernière chimiothérapie systémique ; OU le nombre de neutrophiles et/ou de plaquettes reste inférieur aux seuils dans le cadre d'un traitement d'entretien, tel que la midostaurine ; et
  • Le patient a une leucémie détectable (par ex. cytométrie en flux positive ou MRD par FISH ou test moléculaire) ; et
  • Le P.l. ou le médecin traitant documente que la cause probable des cytopénies est une maladie sous-jacente par opposition à une autre cause (p. médicament)
• En cours >= toxicités cardiaques, pulmonaires, rénales, gastro-intestinales ou hépatiques de grade 3 selon les critères de toxicité CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4 du National Cancer Institute (NCI)
• Score de statut de performance de Karnofsky (âge >= 16 ans) ou score de jeu de Lansky (âge < 16 ans) =< 40 %
• Conditions médicales ou psychologiques qui, selon le PI, rendraient le patient inapte à la thérapie cellulaire
• Grossesse ou allaitement; les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (hCG) dans les 14 jours précédant la première dose de perfusions de lymphocytes T spécifiques au WT1 ; une femme en âge de procréer sera définie comme étant ménopausée depuis plus d'un an ou ayant subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie ; tous les receveurs de lymphocytes T spécifiques de WT1 seront conseillés d'utiliser un contraceptif efficace pendant leur participation à cette étude et pendant 12 mois après la dernière perfusion de lymphocytes T
• Traitement par alemtuzumab ou d'autres anticorps appauvrissant les lymphocytes T dans les 6 mois suivant le traitement par lymphocytes T

• Nouvelle infection documentée dans les 24 heures suivant la perfusion de lymphocytes T, ou préoccupation pour une nouvelle infection suggérée par une température orale > 38,2 degrés Celsius (C) dans les 24 heures suivant la perfusion de lymphocytes T

  • Chez les patients dont les lymphocytes T sont retardés en raison de l'apparition de fièvre (température buccale > 38,2 °C) et qui deviennent par la suite afébriles (38,2 °C ou moins) pendant 24 heures sans infection documentée, les lymphocytes T peuvent être administrés
  • Chez les patients présentant une nouvelle infection documentée dans les 24 heures suivant la perfusion prévue de lymphocytes T, ils peuvent continuer à recevoir des lymphocytes T après l'administration d'une antibiothérapie dirigée et s'ils restent par la suite apyrétiques (38,2 °C ou moins) pendant au moins 24 heures, et s'il est jugé cliniquement approprié par le Pl
  • Infections préexistantes nécessitant un traitement d'entretien chronique (par ex. le virus de l'hépatite B chronique [VHB] ou les infections bactériennes traitées) ne sont pas une exclusion pour la perfusion de lymphocytes T tant que les patients suivent un traitement antimicrobien approprié depuis au moins 1 mois (par exemple, pour une infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C) et qui restent afébriles et sans preuve symptomatique d'une infection chronique non contrôlée dans les 24 heures suivant la perfusion de lymphocytes T ; les patients doivent également avoir un test VIH négatif par charge virale dans les 3 mois suivant le traitement