Laboratoriebehandlede (sentralminne/naive) CD8+ T-celler ved behandling av pasienter med nylig diagnostisert eller residiverende akutt myeloisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med (ikke-M3) akutt myeloid leukemi (AML)
• Pasienter må veie >= 15 kg
• Pasienter eller foreldre/foresatte skal kunne gi informert samtykke
• Pasienter må kunne gi blod- og margprøver og gjennomgå prosedyrene som kreves for denne protokollen

• Økt ekspresjon av WT1 i benmarg eller perifert blod før behandling ved en av to metoder:

  • Økt ekspresjon av WT1 bestemmes om antall kopier av WT1 delt på antall kopier av ABL x 10^4 er > 250 for benmarg, eller > 50 for perifert blod;
  • Demonstrasjon av WT1-overekspresjon vil bli bestemt ved immunhistokjemisk farging (IHC) i blaster sammenlignet med tilstøtende normale myeloide og erytroide forløpere, som bestemt av en Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance-patolog
• Demonstrasjon av sykdomsrespons på induksjonskjemoterapi, ved at pasienter må ha oppnådd en morfologisk remisjon (marg som er minst 10 % cellulær med < 5 % blaster ved morfologisk gjennomgang) etter 1-2 induksjonssykluser, uavhengig av minimal gjenværende sykdom eller ufullstendig hematologisk status for utvinning (CRi)/ufullstendig blodplategjenoppretting (CRp).

• Bestemmelse av "høyrisiko" sykdom; forsøkspersoner må oppfylle en av determinantene for "høyrisikosykdom", når det gjelder å ha svært høy risiko for tilbakefall uten allogen stamcelletransplantasjon, i henhold til ett av følgende kriterier:

  • En betegnelse på "ugunstig" risikosykdom på diagnosetidspunktet, som definert av cytogenetiske og molekylære abnormiteter spesifikt skissert i 2017 European LeukemiaNet (ELN) retningslinjer for diagnose og behandling av AML; disse pasientene vil møte "høyrisiko"-betegnelsen, uavhengig av minimal gjenværende sykdom eller CRi/CRp-status
  • Tilbakefallende leukemi; pasienter med annen cytogenetisk eller molekylær klassifisering enn uønsket risiko av ELN som fortsetter å påvise tilbakefall av sykdom etter en minimumsvarighet av remisjon på 6 måneder, men som deretter oppnår en andre fullstendig remisjon med gjentatt induksjonskjemoterapi; disse pasientene vil møte "høyrisiko"-betegnelsen, uavhengig av minimal gjenværende sykdom eller CRi/CRp-status

  • Minimal restsykdom, som definert ved å ha påvisbar sykdom etter ett av følgende kriterier, men ellers være i morfologisk remisjon

    • MRD ved flowcytometri når som helst etter induksjonskjemoterapi eller under konsolideringskjemoterapi, når pasienter ellers er klassifisert som i morfologisk remisjon, og som definert av eventuelle unormale myeloide blaster identifisert ved flowcytometrisk analyse
    • Cytogenetisk MRD, som definert av en sykdomsspesifikk unormal karyotype til enhver tid hos pasienter som ellers er i morfologisk remisjon

    • Molecular minimal residual disease (MRD) med en av følgende markører, som spesifisert nedenfor, hos pasienter som ellers er i morfologisk remisjon:

      • Et normalisert kopinummer (NCN) på > 0,001 for CBFB/MYHI1 eller et normalisert kopinummer (NCN) på > 0,050 for AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) etter minst 4 sykluser med konsolideringskjemoterapi
      • En < 2 log reduksjon i enten CBFB/MYH11 eller AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) i benmargen på tidspunktet for post-induksjon sykdom gjenoppta (umiddelbart etter 1-2 sykluser med induksjonsterapi)
    • CRi/CRp, som definert ved nøytrofiltall < 1000/ul (CRi) og/eller blodplateantall < 100 000/ul (CRp), men ellers i morfologisk remisjon; hos pediatriske pasienter vil en blodplateterskel på < 80 000/ul bli brukt, i henhold til konsensuskriteriene for pediatrisk respons
• Humant leukocyttantigen (HLA)-A*02:01-ekspresjon må være tilstede for at pasienten skal være i behandlingsarmen, HLA-A*02:01-ekspresjonen mangler hos pasienter som er utpekt til observasjonsarmen

KVALIFIKASJON FOR AFRESIS/BLODTAKING:

• HLA-A*02:01 uttrykk

KVALIFICERING FOR BEHANDLING MED TCRC4-TRANSDUSERTE CD8+-CELLER

• Respons på terapi og fullføring av minst én syklus med konsolideringsterapi, og med sykdomsstatus som oppfyller et av de nevnte "høyrisiko"-kriteriene på tidspunktet for post-induksjon sykdom gjenoppta som allerede skissert ovenfor
• Hematologisk utvinning fra induksjon og annen post-remisjonsbehandling (absolutt nøytrofiltall [ANC] > 200/ul, antall blodplater > 20 000/ul) på tidspunktet for studieintervensjonen
• Ingen plan for allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder
• Forhøyet uttrykk over baseline av WT1 i benmarg eller perifert blod
• I tillegg må pasienter behandlet i stadium 1, kohort #3 være Epstein-Barr-virus (EBV) seropositive, gitt inkludering av T-celler avledet fra en EBV-spesifikk undergruppe i denne gruppen
• Fortsatt morfologisk remisjon (< 5 % blaster i margen, ingen sirkulerende blaster eller kjent ekstramedullært tilbakefall) innen 6 uker etter mottak av studieintervensjonen (spesifisert som T-celleinfusjon for kohort 1, eller start av lymfodepletende kjemoterapi for kohorter 2 og 3)
• BERETNING FOR OBSERVASJONSARM
• Pasienten oppfyller alle kvalifikasjonskriteriene for registrering, men mangler uttrykk for HLA-A*0201 som er nødvendig for å bli registrert på behandlingsarmen og for aferese

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sykdom (f. systemisk lupus erythematosus, vaskulitt, infiltrerende lungesykdom, inflammatorisk tarmsykdom) hvor mulig progresjon under behandling vil bli ansett som uakseptabel av etterforskerne
• Tidligere allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT)
• Enhver tilstand eller organtoksisitet som av hovedetterforskeren (PI) eller den behandlende legen anses for å sette pasienten i uakseptabel risiko for behandling i henhold til protokollen
• Gravide kvinner, ammende mødre, menn eller kvinner med reproduksjonsevne som er uvillige eller ute av stand til å bruke effektiv prevensjon eller avholdenhet; kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen to uker før påmelding og oppstart av behandling
• Klinisk signifikant og pågående immunsuppresjon inkludert, men ikke begrenset til: systemiske immunsuppressive midler som ciklosporin eller kortikosteroider (ved en ekvivalent dose på 0,5 mg prednison/kg per dag eller høyere), kronisk lymfatisk leukemi (KLL), ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon (ubehandlet eller detekterbar virusmengde innen 3 måneder etter påmelding)
• Akutt promyelocytisk leukemi (M3 leukemi, i henhold til fransk-amerikansk-britisk klassifisering)

UTELUKKELSE FOR BEHANDLING MED TCRC4-TRANSDUSERTE CD8+-CELLER

• Kan ikke generere antigenspesifikke WT1-spesifikke CD8+ T-celler for infusjoner; men hvis et lavere antall celler enn planlagt er tilgjengelig, vil pasienten ha muligheten til å motta de genererte WT1-spesifikke T-cellene
• Systemiske steroider bør stoppes 2 uker før behandlingsstart; aktuelle og inhalerte steroider er tillatt
• Symptomatisk og refraktær leukemi i sentralnervesystemet (CNS).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 200/ul før behandling
• Blodplater < 20 000/ul før behandling

• Hvis en pasient oppfyller andre kvalifikasjoner for behandling, men ellers viser forsinket eller dårlig gjenoppretting av perifere blodtellinger til nøytrofil- og/eller blodplateterskler ovenfor, vil behandling med T-celleintervensjon tillates hvis:

  • Antall nøytrofiler og/eller blodplater forblir under terskelverdiene etter en periode på minst 6 uker fra siste systemiske kjemoterapi; ELLER antallet nøytrofiler og/eller blodplater forblir under terskelene i innstillingen av en vedlikeholdsbehandling, slik som midostaurin; og
  • Pasienten har påvisbar leukemi (f. flowcytometri positiv eller MRD ved FISH eller molekylær testing); og
  • P.l. eller behandlende lege dokumenterer at den sannsynlige årsaken til cytopenier er underliggende sykdom i motsetning til en annen årsak (f.eks. medisiner)
• Pågående >= grad 3 hjerte-, lunge-, nyre-, gastrointestinal eller hepatisk toksisitet i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4 toksisitetskriterier
• Karnofsky prestasjonsstatusscore (alder >= 16 år) eller Lansky play-score (alder < 16 år) =< 40 %
• Medisinske eller psykologiske tilstander som ifølge PI vil gjøre pasienten uegnet kandidat for celleterapi
• Graviditet eller amming; kvinner i fertil alder må ha et negativt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (hCG) graviditetstestresultat innen 14 dager før den første dosen av WT1-spesifikke T-celleinfusjoner; kvinne i ikke-fertil alder vil bli definert som postmenopausal mer enn ett år eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller hysterektomi; alle mottakere av WT1-spesifikke T-celler vil bli bedt om å bruke effektiv prevensjon under deltakelse i denne studien og i 12 måneder etter siste T-celleinfusjon
• Behandling med alemtuzumab eller andre T-celle-utarmende antistoffer innen 6 måneder etter T-cellebehandling

• Dokumentert ny infeksjon innen 24 timer etter infusjon av T-celler, eller bekymring for ny infeksjon som antydet av en oral temperatur > 38,2 grader Celsius (C) innen 24 timer etter infusjon av T-celler

  • Hos pasienter som har T-celler forsinket på grunn av utvikling av feber (oral temperatur > 38,2 grader C) og som senere blir afebrile (38,2 grader C eller mindre) i 24 timer uten dokumentert infeksjon, kan T-celler administreres
  • I pasienter med en dokumentert ny infeksjon innen 24 timer etter planlagt T-celleinfusjon, kan de fortsette å motta T-celler etter administrering av rettet antibiotikabehandling og hvis de deretter forblir afebrile (38,2 grader C eller mindre) i minst 24 timer, og hvis det anses klinisk hensiktsmessig av Pl
  • Eksisterende infeksjoner som krever kronisk vedlikeholdsbehandling (f. kronisk hepatitt B-virus [HBV] eller behandlede bakterielle infeksjoner) er ikke en utelukkelse for T-celleinfusjon så lenge pasienter er på passende antimikrobiell behandling i minst 1 måned (f.eks. for kronisk hepatitt B- eller C-virusinfeksjon) og som forblir afebrile og uten symptomatisk bevis for ukontrollert kronisk infeksjon innen 24 timer etter infusjon av T-celler; Pasienter bør også ha en negativ HIV-test ved viral belastning innen 3 måneder etter behandling