新たに診断された、または再発した急性骨髄性白血病患者の治療における検査室で処理された (セントラル メモリー/ナイーブ) CD8+ T 細胞

包含基準:

• （非M3）急性骨髄性白血病（AML）の患者
• -患者は>= 15 kgでなければなりません
• -患者または両親/法定後見人は、インフォームドコンセントを与えることができなければなりません
• -患者は血液と骨髄のサンプルを提供し、このプロトコルに必要な手順を受けることができなければなりません

• 2つの方法のいずれかによる、治療前の骨髄または末梢血におけるWT1の発現上昇：

  • WT1 のコピー数を ABL のコピー数 x 10^4 で割った値が骨髄で > 250、または末梢血で > 50 の場合、WT1 の発現増加が決定されます。
  • WT1過剰発現の証明は、Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Allianceの病理学者によって決定されるように、隣接する正常な骨髄および赤血球前駆体と比較して、芽球における免疫組織化学染色(IHC)によって決定されます。
• 導入化学療法に対する疾患反応の証明。最小残存病変または不完全な血液学的病変に関係なく、患者は 1 ～ 2 回の導入サイクル後に形態学的寛解（少なくとも 10% の細胞で、形態学的レビューで芽球が 5% 未満の骨髄）を達成する必要があります。回復 (CRi)/不完全な血小板回復 (CRp) ステータス

• 「ハイリスク」疾患の判定; -被験者は、以下の基準のいずれかに従って、同種造血幹細胞移植なしで再発するリスクが非常に高いという点で、「高リスク疾患」の決定要因の1つを満たす必要があります。

  • AML の診断と管理に関する 2017 年の European LeukemiaNet (ELN) ガイドラインで具体的に概説されている、細胞遺伝学的および分子的異常によって定義される、診断時の「有害な」リスク疾患の指定。これらの患者は、微小残存病変または CRi/CRp ステータスに関係なく、「高リスク」指定に適合します。
  • 白血病の再発; ELNによる有害リスク以外の細胞遺伝学的分類または分子分類を有する患者で、6か月の最小寛解期間の後に疾患の再発を示すが、その後反復導入化学療法で2回目の完全寛解を達成する患者;これらの患者は、微小残存病変または CRi/CRp ステータスに関係なく、「高リスク」指定に適合します。

  • -以下の基準のいずれかによって検出可能な疾患を有することによって定義される、最小限の残存疾患があるが、それ以外は形態学的寛解にある

    • -導入化学療法後または地固め化学療法中の任意の時点でのフローサイトメトリーによるMRD。患者が形態学的寛解にあると分類され、フローサイトメトリー分析によって特定された異常な骨髄芽球によって定義される場合
    • -細胞遺伝学的MRD、それ以外の場合は形態学的寛解にある患者の任意の時点での疾患特異的な異常な核型によって定義される

    • -以下に指定されているように、以下のマーカーのいずれかを伴う分子微小残存病変（MRD）、それ以外の場合は形態学的寛解にある患者：

      • -CBFB / MYHI1の正規化コピー数（NCN）が0.001を超えるか、AMLI / ETO（RUNXI / RUNX1T1）の正規化コピー数（NCN）が0.050を超える（少なくとも4サイクルの地固め化学療法後）
      • 寛解導入後の疾患の再病期診断時の骨髄におけるCBFB/MYH11またはAMLI/ETO（RUNX1/RUNX1T1）のいずれかの2対数未満の減少（導入療法の1～2サイクルの直後）
    • CRi/CRp、好中球数 < 1000/ul (CRi) および/または血小板数 < 100,000/ul (CRp) によって定義されるが、それ以外は形態学的寛解にある;小児患者では、コンセンサス小児反応基準に従って、< 80,000 / ulの血小板閾値が使用されます
• ヒト白血球抗原 (HLA)-A*02:01 発現は、患者が治療アームにいるために存在する必要があります, HLA-A*02:01 発現は、観察アームに指定された患者に存在しません

アフェレーシス/採血の資格:

• HLA-A*02:01 式

TCRC4 形質転換 CD8+ 細胞による治療の適格性

• -治療への反応と地固め療法の少なくとも1サイクルの完了、および前述の「高リスク」基準の1つを満たす疾患状態で すでに上で概説したように、導入後の疾患の再病期診断の時点で
• -導入およびその他の寛解後療法からの血液学的回復（絶対好中球数[ANC]> 200 / ul、血小板数> 20,000 / ul）試験介入時の
• 3ヶ月以内に同種造血幹細胞移植の計画がない
• 骨髄または末梢血における WT1 のベースラインを超える発現上昇
• さらに、ステージ 1、コホート #3 で治療を受けた患者は、このグループに EBV 特異的サブセットに由来する T 細胞が含まれていることを考えると、エプスタイン-バーウイルス (EBV) 血清反応陽性でなければなりません。
• -研究介入（コホート1のT細胞注入、またはコホート2および3のリンパ除去化学療法の開始として指定）を受けてから6週間以内の継続的な形態学的寛解（骨髄の芽球が5％未満、循環芽球または既知の髄外再発なし）
• 監視アームの資格
• -患者は登録の適格基準をすべて満たしていますが、治療群への登録とアフェレーシスのために必要なHLA-A * 0201の発現を欠いています

除外基準:

• 活動性の自己免疫疾患（例： 全身性エリテマトーデス、血管炎、浸潤性肺疾患、炎症性腸疾患) 治療中の進行の可能性が研究者によって受け入れられないと見なされる
• 同種造血細胞移植（HCT）の既往
• -治験責任医師（PI）または主治医が患者をプロトコル上の治療の許容できないリスクにさらすと見なした状態または臓器毒性
• 妊娠中の女性、授乳中の母親、生殖能力のある男性または女性で、効果的な避妊または禁欲を使用したくない、または使用できない; -出産の可能性のある女性は、登録および治療開始前の2週間以内に妊娠検査が陰性でなければなりません
• -シクロスポリンやコルチコステロイドなどの全身性免疫抑制剤（1日あたり0.5 mgプレドニゾン/ kg相当量以上）、慢性リンパ性白血病（CLL）、制御されていないヒト免疫不全ウイルスを含むがこれらに限定されない、臨床的に重要で進行中の免疫抑制（HIV）感染（登録後3か月以内の未治療または検出可能なウイルス量）
• 急性前骨髄球性白血病（M3白血病、仏米英分類による）

TCRC4 形質転換 CD8+ 細胞による治療の除外

• 注入用の抗原特異的 WT1 特異的 CD8+ T 細胞を生成できません。ただし、予定よりも少ない数の細胞が利用可能である場合、患者は生成された WT1 特異的 T 細胞を受け取るオプションがあります。
• 全身性ステロイドは、治療開始の 2 週間前に中止する必要があります。局所および吸入ステロイドは許可されています
• 症候性および難治性の中枢神経系（CNS）白血病
• -絶対好中球数（ANC）<200 / ul治療前
• 血小板 < 20,000/ul 治療前

• 患者が他の治療の適格性を満たしているが、それ以外の場合、上記の好中球および/または血小板の閾値への末梢血球数の回復が遅れているか、または不十分であることが示されている場合、T 細胞介入による治療は、次の場合に許可されます。

  • 好中球および/または血小板数が、最後の全身化学療法から少なくとも6週間経過した後も閾値を下回っています;または好中球および/または血小板数が、ミドスタウリンなどの維持療法の設定で閾値未満のままである;と
  • 患者は検出可能な白血病を持っています (例: フローサイトメトリー陽性またはFISHまたは分子検査によるMRD）;と
  • P.l。または、血球減少症の原因として考えられるのは、別の原因ではなく基礎疾患であると医師が記録している場合 (例: 投薬）
• -進行中 >= National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン 4 毒性基準によると、グレード 3 の心臓、肺、腎臓、胃腸または肝臓の毒性
• カルノフスキー パフォーマンス ステータス スコア (年齢 >= 16 歳) またはランスキー プレイ スコア (年齢 < 16 歳) =< 40%
• -PIによると、患者を細胞療法の不適切な候補にする医学的または心理的状態
• 妊娠中または授乳中; -出産の可能性のある女性は、WT1特異的T細胞注入の初回投与前の14日以内に、血清または尿のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）妊娠検査結果が陰性でなければなりません。非出産の可能性のある女性は、1年以上閉経後、または両側卵管結紮または子宮摘出術を受けた女性として定義されます。 -WT1特異的T細胞のすべてのレシピエントは、この研究への参加中および最後のT細胞注入から12か月間、効果的な避妊を使用するように助言されます
• -T細胞療法の6か月以内のアレムツズマブまたは他のT細胞除去抗体による治療

• -T細胞注入の24時間以内に記録された新しい感染、またはT細胞注入の24時間以内に摂氏38.2度（C）を超える口腔温度によって示唆される新しい感染の懸念

  • 発熱（口腔内温度 > 38.2 ℃）のために T 細胞の発現が遅れ、感染が確認されずに 24 時間無熱（38.2 ℃以下）になった患者では、T 細胞を投与してもよい
  • 計画された T 細胞注入の 24 時間以内に新たな感染が記録された患者では、指示された抗生物質療法の投与後に T 細胞を投与し続け、その後少なくとも 24 時間無熱 (38.2 ℃ 以下) のままである場合、およびPlが臨床的に適切であると判断した場合
  • -慢性維持療法を必要とする既存の感染症（例： 慢性 B 型肝炎ウイルス [HBV] または治療された細菌感染症) は、患者が少なくとも 1 か月間適切な抗菌療法を受けている限り (例えば、慢性 B 型肝炎ウイルスまたは C 型肝炎ウイルス感染)、無熱を維持している限り、T 細胞注入の除外にはなりません。 T細胞注入の24時間以内に制御されていない慢性感染症の症状の証拠がない; -患者はまた、治療の3か月以内にウイルス量によるHIV検査で陰性でなければなりません