Células T CD8+ tratadas en laboratorio (memoria central/naive) en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada o recidivante

Criterios de inclusión:

• Pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) (no M3)
• Los pacientes deben tener >= 15 kg
• Los pacientes o los padres/tutores legales deben poder dar su consentimiento informado
• Los pacientes deben poder proporcionar muestras de sangre y médula ósea y someterse a los procedimientos requeridos para este protocolo.

• Expresión elevada de WT1 en médula ósea o sangre periférica antes del tratamiento mediante cualquiera de dos métodos:

  • El aumento de la expresión de WT1 se determina si el número de copias de WT1 dividido por el número de copias de ABL x 10^4 es > 250 para la médula ósea o > 50 para la sangre periférica;
  • La demostración de la sobreexpresión de WT1 se determinará mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) en blastos en comparación con precursores mieloides y eritroides normales adyacentes, según lo determine un patólogo de Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance
• Demostración de la respuesta de la enfermedad a la quimioterapia de inducción, en la que los pacientes deben haber logrado una remisión morfológica (médula que es al menos 10 % celular con < 5 % de blastos en la revisión morfológica) después de 1 o 2 ciclos de inducción, independientemente de la enfermedad residual mínima o hematología incompleta. estado de recuperación (CRi)/recuperación plaquetaria incompleta (CRp)

• Determinación de enfermedad de "alto riesgo"; los sujetos deben cumplir con uno de los determinantes de "enfermedad de alto riesgo", en términos de tener un riesgo muy alto de recaída sin trasplante alogénico de células madre, según uno de los siguientes criterios:

  • Una designación de enfermedad de riesgo "adverso" en el momento del diagnóstico, según se define por anomalías citogenéticas y moleculares descritas específicamente en las pautas de European LeukemiaNet (ELN) de 2017 para el diagnóstico y manejo de AML; estos pacientes cumplirán la designación de "alto riesgo", independientemente de la enfermedad residual mínima o el estado CRi/CRp
  • leucemia recidivante; pacientes con una clasificación citogenética o molecular diferente al riesgo adverso por ELN que presentan una recaída de la enfermedad después de una duración mínima de la remisión de 6 meses, pero que luego logran una segunda remisión completa con quimioterapia de inducción repetida; estos pacientes cumplirán la designación de "alto riesgo", independientemente de la enfermedad residual mínima o el estado CRi/CRp

  • Enfermedad residual mínima, definida por tener enfermedad detectable por uno de los siguientes criterios, pero por lo demás estar en remisión morfológica

    • MRD por citometría de flujo en cualquier momento después de la quimioterapia de inducción o durante la quimioterapia de consolidación, cuando los pacientes se clasifiquen de otro modo como en remisión morfológica, y según lo definido por cualquier blastos mieloides anormales identificados por análisis de citometría de flujo
    • MRD citogenética, definida por un cariotipo anormal específico de la enfermedad en cualquier punto en pacientes que por lo demás están en remisión morfológica

    • Enfermedad residual mínima molecular (MRD, por sus siglas en inglés) con uno de los siguientes marcadores, como se especifica a continuación, en pacientes que por lo demás están en remisión morfológica:

      • Un número de copias normalizado (NCN) de > 0,001 para CBFB/MYHI1 o un número de copias normalizado (NCN) de > 0,050 para AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) después de al menos 4 ciclos de quimioterapia de consolidación
      • Una reducción de < 2 log en CBFB/MYH11 o AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) en la médula ósea en el momento de la reestadificación de la enfermedad posterior a la inducción (inmediatamente después de 1-2 ciclos de terapia de inducción)
    • CRi/CRp, según lo definido por el recuento de neutrófilos < 1000/ul (CRi) y/o el recuento de plaquetas < 100 000/ul (CRp), pero por lo demás en remisión morfológica; en pacientes pediátricos se utilizará un umbral de plaquetas < 80.000/ ul, según criterios de consenso de respuesta pediátrica
• La expresión del antígeno leucocitario humano (HLA)-A*02:01 debe estar presente para que el paciente esté en el brazo de tratamiento, la expresión de HLA-A*02:01 está ausente en los pacientes designados para el brazo de observación

ELEGIBILIDAD PARA LA AFERESIS/EXCOLECCIÓN DE SANGRE:

• Expresión HLA-A*02:01

ELEGIBILIDAD PARA EL TRATAMIENTO CON CÉLULAS CD8+ TRANSDUCIDAS CON TCRC4

• Respuesta a la terapia y finalización de al menos un ciclo de terapia de consolidación, y con el estado de la enfermedad que cumple uno de los criterios de "alto riesgo" antes mencionados en el momento de la reestadificación de la enfermedad posterior a la inducción, como ya se describió anteriormente.
• Recuperación hematológica de la inducción y otras terapias posteriores a la remisión (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] > 200/ul, recuento de plaquetas > 20 000/ul) en el momento de la intervención del estudio
• No hay plan para el alotrasplante de células madre dentro de los 3 meses
• Expresión elevada por encima del valor inicial de WT1 en médula ósea o sangre periférica
• Además, los pacientes tratados en la etapa 1, cohorte n.º 3 deben ser seropositivos para el virus de Epstein-Barr (EBV), dada la inclusión de células T derivadas de un subconjunto específico de EBV en este grupo.
• Remisión morfológica continua (< 5 % de blastos en la médula, sin blastos circulantes o recaída extramedular conocida) dentro de las 6 semanas posteriores a la recepción de la intervención del estudio (especificado como infusión de células T para la cohorte 1 o el inicio de quimioterapia de reducción de linfocitos para las cohortes 2 y 3)
• ELEGIBILIDAD PARA EL BRAZO DE OBSERVACIÓN
• El paciente cumple con todos los criterios de elegibilidad para la inscripción, pero carece de la expresión de HLA-A*0201, ya que se necesita para inscribirse en el brazo de tratamiento y para la aféresis.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa (p. lupus eritematoso sistémico, vasculitis, enfermedad pulmonar infiltrante, enfermedad inflamatoria intestinal) en los que los investigadores considerarían inaceptable la posible progresión durante el tratamiento
• Trasplante alogénico previo de células hematopoyéticas (HCT)
• Cualquier condición o toxicidad orgánica que el investigador principal (PI) o el médico tratante considere que coloca al paciente en un riesgo inaceptable para el tratamiento en el protocolo
• Mujeres embarazadas, madres lactantes, hombres o mujeres en edad reproductiva que no quieran o no puedan usar métodos anticonceptivos efectivos o la abstinencia; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción e inicio del tratamiento
• Supresión inmunológica clínicamente significativa y continua que incluye, entre otros: agentes inmunosupresores sistémicos como ciclosporina o corticosteroides (a una dosis equivalente de 0,5 mg de prednisona/kg por día o más), leucemia linfocítica crónica (LLC), virus de la inmunodeficiencia humana no controlada Infección (VIH) (carga viral no tratada o detectable dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción)
• Leucemia promielocítica aguda (leucemia M3, según la clasificación franco-estadounidense-británica)

EXCLUSIÓN PARA EL TRATAMIENTO CON CÉLULAS CD8+ TRANSDUCIDAS CON TCRC4

• Incapaz de generar células T CD8+ específicas de WT1 específicas de antígeno para infusiones; sin embargo, si hay disponible una cantidad de células inferior a la planificada, el paciente tendrá la opción de recibir las células T específicas de WT1 generadas.
• Los esteroides sistémicos deben suspenderse 2 semanas antes del inicio del tratamiento; Se permiten esteroides tópicos e inhalados.
• Leucemia sintomática y refractaria del sistema nervioso central (SNC)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 200/ul antes del tratamiento
• Plaquetas < 20.000/ul antes del tratamiento

• Si un paciente cumple con los requisitos para otro tratamiento, pero demuestra una recuperación tardía o deficiente de los recuentos de sangre periférica a los umbrales de neutrófilos y/o plaquetas anteriores, entonces se permitirá el tratamiento con la intervención de células T si:

  • Los recuentos de neutrófilos y/o plaquetas permanecen por debajo de los umbrales después de un período de al menos 6 semanas desde la última quimioterapia sistémica; O los recuentos de neutrófilos y/o plaquetas permanecen por debajo de los umbrales en el marco de una terapia de mantenimiento, como la midostaurina; y
  • El paciente tiene leucemia detectable (p. citometría de flujo positiva o MRD por FISH o prueba molecular); y
  • El PL. o el médico tratante documenta que la causa probable de las citopenias es una enfermedad subyacente y no otra causa (p. medicamento)
• Toxicidades cardíacas, pulmonares, renales, gastrointestinales o hepáticas en curso >= grado 3 según los criterios de toxicidad de la versión 4 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
• Puntuación de estado funcional de Karnofsky (edad >= 16 años) o puntuación de juego de Lansky (edad < 16 años) = < 40 %
• Condiciones médicas o psicológicas que, según el PI, harían al paciente candidato inadecuado para la terapia celular
• Embarazo o lactancia; las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (hCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de infusiones de células T específicas de WT1; mujer en edad fértil se definirá como posmenopáusica de más de un año o que se haya sometido a una ligadura de trompas bilateral o histerectomía; se aconsejará a todos los receptores de células T específicas de WT1 que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante su participación en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la última infusión de células T
• Tratamiento con alemtuzumab u otros anticuerpos que agotan las células T dentro de los 6 meses posteriores a la terapia con células T

• Nueva infección documentada dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células T, o preocupación por una nueva infección sugerida por una temperatura oral > 38,2 grados Celsius (C) dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células T

  • En pacientes que tienen células T retrasadas debido al desarrollo de fiebre (temperatura oral > 38,2 grados C) y que posteriormente se vuelven afebriles (38,2 grados C o menos) durante 24 horas sin una infección documentada, se pueden administrar células T
  • En pacientes con una nueva infección documentada dentro de las 24 horas de la infusión planificada de células T, pueden continuar recibiendo células T después de la administración de la terapia antibiótica dirigida y si posteriormente permanecen afebriles (38,2 grados C o menos) durante al menos 24 horas, y si se considera clínicamente apropiado por el Pl
  • Infecciones preexistentes que requieren terapia crónica de mantenimiento (p. virus de la hepatitis B crónica [VHB] o infecciones bacterianas tratadas) no son una exclusión para la infusión de células T, siempre y cuando los pacientes reciban una terapia antimicrobiana adecuada durante al menos 1 mes (p. sin evidencia sintomática de infección crónica no controlada dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células T; los pacientes también deben tener una prueba de VIH negativa por carga viral dentro de los 3 meses posteriores al tratamiento