Cellule T CD8+ trattate in laboratorio (memoria centrale/naive) nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi o recidivante

Criterio di inclusione:

• Pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) (non M3)
• I pazienti devono essere >= 15 kg
• I pazienti o i genitori/tutori legali devono essere in grado di dare il consenso informato
• I pazienti devono essere in grado di fornire campioni di sangue e midollo e di sottoporsi alle procedure richieste per questo protocollo

• Elevata espressione di WT1 nel midollo osseo pre-trattamento o nel sangue periferico mediante uno dei due metodi:

  • Aumento dell'espressione di WT1 determinato se il numero di copie di WT1 diviso per il numero di copie di ABL x 10^4 è > 250 per il midollo osseo o > 50 per il sangue periferico;
  • La dimostrazione della sovraespressione di WT1 sarà determinata mediante colorazione immunoistochimica (IHC) nei blasti rispetto ai normali precursori mieloidi ed eritroidi adiacenti, come determinato da un patologo della Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance
• Dimostrazione della risposta della malattia alla chemioterapia di induzione, in quanto i pazienti devono aver raggiunto una remissione morfologica (midollo che è almeno il 10% di cellule con <5% di blasti all'esame morfologico) dopo 1-2 cicli di induzione, indipendentemente dalla minima malattia residua o dal quadro ematologico incompleto recupero (CRi)/recupero piastrinico incompleto (CRp).

• Determinazione della malattia "ad alto rischio"; i soggetti devono soddisfare uno dei determinanti di "malattia ad alto rischio", in termini di essere ad altissimo rischio di recidiva senza trapianto allogenico di cellule staminali, secondo uno dei seguenti criteri:

  • Una designazione di malattia a rischio "avverso" al momento della diagnosi, come definita da anomalie citogenetiche e molecolari specificatamente delineate nelle linee guida 2017 European LeukemiaNet (ELN) per la diagnosi e la gestione dell'AML; questi pazienti incontreranno la designazione "ad alto rischio", indipendentemente dalla malattia residua minima o dallo stato di CRi/CRp
  • Leucemia recidivante; pazienti con classificazione citogenetica o molecolare diversa dal rischio avverso per ELN che manifestano recidiva della malattia dopo una durata minima di remissione di 6 mesi, ma che raggiungono poi una seconda remissione completa con chemioterapia di induzione ripetuta; questi pazienti incontreranno la designazione "ad alto rischio", indipendentemente dalla malattia residua minima o dallo stato di CRi/CRp

  • Malattia residua minima, come definita dalla presenza di una malattia rilevabile secondo uno dei seguenti criteri, ma altrimenti in remissione morfologica

    • MRD mediante citometria a flusso in qualsiasi momento dopo la chemioterapia di induzione o durante la chemioterapia di consolidamento, quando i pazienti sono altrimenti classificati come in remissione morfologica e come definito da eventuali blasti mieloidi anormali identificati dall'analisi citofluorimetrica
    • MRD citogenetica, come definita da un cariotipo anormale specifico della malattia in qualsiasi momento in pazienti che sono altrimenti in remissione morfologica

    • Malattia molecolare minima residua (MRD) con uno dei seguenti marcatori, come specificato di seguito, in pazienti che sono altrimenti in remissione morfologica:

      • Un numero di copie normalizzato (NCN) > 0,001 per CBFB/MYHI1 o un numero di copie normalizzato (NCN) > 0,050 per AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) dopo almeno 4 cicli di chemioterapia di consolidamento
      • Una riduzione < 2 log di CBFB/MYH11 o AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) nel midollo osseo al momento della ristadiazione della malattia post-induzione (immediatamente dopo 1-2 cicli di terapia di induzione)
    • CRi/CRp, come definito da conta dei neutrofili < 1000/ul (CRi) e/o conta piastrinica < 100.000/ul (CRp), ma altrimenti in remissione morfologica; nei pazienti pediatrici, verrà utilizzata una soglia piastrinica < 80.000/ul, secondo i criteri di risposta pediatrica di consenso
• L'espressione dell'antigene leucocitario umano (HLA)-A*02:01 deve essere presente affinché il paziente sia nel braccio di trattamento, espressione HLA-A*02:01 assente nei pazienti designati al braccio di osservazione

IDONEITÀ ALL'AFERESI/RACCOLTA DEL SANGUE:

• Espressione HLA-A*02:01

IDONEITÀ AL TRATTAMENTO CON CELLULE CD8+ TRASDOTTE DA TCRC4

• Risposta alla terapia e completamento di almeno un ciclo di terapia di consolidamento e con stato di malattia che soddisfa uno dei suddetti criteri di "alto rischio" al momento della ristadiazione della malattia post-induzione come già delineato sopra
• Recupero ematologico dall'induzione e da altre terapie post-remissione (conta assoluta dei neutrofili [ANC] > 200/ul, conta piastrinica > 20.000/ul) al momento dell'intervento dello studio
• Nessun piano per il trapianto di cellule staminali allogeniche entro 3 mesi
• Espressione elevata al di sopra del basale di WT1 nel midollo osseo o nel sangue periferico
• Inoltre, i pazienti trattati nella fase 1, coorte n. 3 devono essere sieropositivi al virus di Epstein-Barr (EBV), data l'inclusione di cellule T derivate da un sottogruppo specifico di EBV in questo gruppo
• Remissione morfologica continua (<5% di blasti nel midollo, assenza di blasti circolanti o recidiva extramidollare nota) entro 6 settimane dal ricevimento dell'intervento dello studio (specificato come infusione di cellule T per la coorte 1 o inizio della chemioterapia linfodepletiva per le coorti 2 e 3)
• IDONEITÀ AL BRACCIO DI OSSERVAZIONE
• Il paziente soddisfa tutti i criteri di idoneità per l'arruolamento, ma manca l'espressione di HLA-A*0201 poiché è necessario per essere arruolato nel braccio di trattamento e per l'aferesi

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva (ad es. lupus eritematoso sistemico, vasculite, malattia polmonare infiltrante, malattia infiammatoria intestinale) in cui la possibile progressione durante il trattamento sarebbe considerata inaccettabile dagli investigatori
• Precedente trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT)
• Qualsiasi condizione o tossicità d'organo ritenuta dal ricercatore principale (PI) o dal medico curante per esporre il paziente a un rischio inaccettabile per il trattamento sul protocollo
• Donne incinte, madri che allattano, uomini o donne con capacità riproduttiva che non vogliono o non sono in grado di usare una contraccezione efficace o l'astinenza; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro due settimane prima dell'arruolamento e dell'inizio del trattamento
• Soppressione immunitaria clinicamente significativa e in corso inclusi, ma non limitati a: agenti immunosoppressori sistemici come ciclosporina o corticosteroidi (a una dose equivalente di 0,5 mg di prednisone/kg al giorno o superiore), leucemia linfocitica cronica (LLC), virus dell'immunodeficienza umana incontrollata (HIV) (carica virale non trattata o rilevabile entro 3 mesi dall'arruolamento)
• Leucemia promielocitica acuta (leucemia M3, secondo la classificazione franco-americana-britannica)

ESCLUSIONE PER TRATTAMENTO CON CELLULE CD8+ TRASDOTTE TCRC4

• Impossibile generare cellule T CD8+ specifiche per l'antigene WT1 per le infusioni; tuttavia, se è disponibile un numero di cellule inferiore a quello pianificato, il paziente avrà la possibilità di ricevere le cellule T specifiche per WT1 generate
• Gli steroidi sistemici devono essere interrotti 2 settimane prima dell'inizio del trattamento; sono consentiti steroidi topici e per via inalatoria
• Leucemia sintomatica e refrattaria del sistema nervoso centrale (SNC).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 200/ul prima del trattamento
• Piastrine < 20.000/ul prima del trattamento

• Se un paziente soddisfa un'altra idoneità al trattamento ma dimostra altrimenti un ritardo o uno scarso recupero della conta del sangue periferico alle soglie dei neutrofili e/o delle piastrine di cui sopra, il trattamento con l'intervento delle cellule T sarà consentito se:

  • La conta dei neutrofili e/o delle piastrine rimane al di sotto delle soglie dopo un periodo di almeno 6 settimane dall'ultima chemioterapia sistemica; OPPURE la conta dei neutrofili e/o delle piastrine rimane al di sotto delle soglie nel contesto di una terapia di mantenimento, come la midostaurina; E
  • Il paziente ha una leucemia rilevabile (ad es. citometria a flusso positiva o MRD mediante FISH o test molecolari); E
  • Il P.l. o il medico curante documenta che la causa probabile delle citopenie è una malattia sottostante piuttosto che un'altra causa (ad es. farmaco)
• In corso >= tossicità cardiaca, polmonare, renale, gastrointestinale o epatica di grado 3 secondo i criteri di tossicità della versione 4 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI)
• Karnofsky performance status score (età >= 16 anni) o Lansky play score (età < 16 anni) =< 40%
• Condizioni mediche o psicologiche che, secondo il PI, renderebbero il paziente candidato non idoneo alla terapia cellulare
• Gravidanza o allattamento; le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta-gonadotropina corionica umana (hCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose di infusioni di cellule T specifiche per WT1; donna in età non fertile sarà definita come in postmenopausa da più di un anno o che ha subito una legatura bilaterale delle tube o isterectomia; a tutti i destinatari di cellule T specifiche per WT1 verrà consigliato di utilizzare un controllo delle nascite efficace durante la partecipazione a questo studio e per 12 mesi dopo l'ultima infusione di cellule T
• Trattamento con alemtuzumab o altri anticorpi che riducono le cellule T entro 6 mesi dalla terapia con cellule T

• Nuova infezione documentata entro 24 ore dall'infusione di cellule T o preoccupazione per una nuova infezione suggerita da una temperatura orale > 38,2 gradi Celsius (C) entro 24 ore dall'infusione di cellule T

  • Nei pazienti che hanno cellule T ritardate a causa dello sviluppo di febbre (temperatura orale > 38,2 gradi C) e che successivamente diventano afebbrili (38,2 gradi C o meno) per 24 ore senza un'infezione documentata, possono essere somministrate cellule T
  • ln pazienti con una nuova infezione documentata entro 24 ore dalla prevista infusione di cellule T, possono continuare a ricevere cellule T dopo la somministrazione di una terapia antibiotica mirata e se successivamente rimangono afebbrili (38,2 gradi C o meno) per almeno 24 ore, e se ritenuto clinicamente opportuno dal Pl
  • Infezioni preesistenti che richiedono una terapia cronica di mantenimento (ad es. virus dell'epatite B cronica [HBV] o infezioni batteriche trattate) non sono un'esclusione per l'infusione di cellule T a condizione che i pazienti siano in terapia antimicrobica appropriata per almeno 1 mese (ad es. senza evidenza sintomatica di infezione cronica incontrollata entro 24 ore dall'infusione di cellule T; i pazienti devono anche avere un test HIV negativo per carica virale entro 3 mesi dal trattamento