In het laboratorium behandelde (centraal geheugen/naïeve) CD8+ T-cellen bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde of recidiverende acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten met (niet-M3) acute myeloïde leukemie (AML)
• Patiënten moeten >= 15 kg zijn
• Patiënten of ouders/wettelijke voogd moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven
• Patiënten moeten bloed- en beenmergmonsters kunnen afgeven en de voor dit protocol vereiste procedures kunnen ondergaan

• Verhoogde expressie van WT1 in beenmerg of perifeer bloed vóór behandeling door een van twee methoden:

  • Verhoogde expressie van WT1 bepaald als het aantal kopieën van WT1 gedeeld door het aantal kopieën van ABL x 10^4 > 250 is voor beenmerg, of > 50 voor perifeer bloed;
  • Demonstratie van WT1-overexpressie zal worden bepaald door immunohistochemische kleuring (IHC) in blasten in vergelijking met aangrenzende normale myeloïde en erytroïde voorlopers, zoals bepaald door een patholoog van Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance
• Demonstratie van ziekterespons op inductiechemotherapie, in die zin dat patiënten een morfologische remissie moeten hebben bereikt (merg dat voor ten minste 10% cellulair is met < 5% blasten bij morfologische beoordeling) na 1-2 inductiecycli, ongeacht minimale resterende ziekte of onvolledige hematologische status van herstel (CRi)/onvolledig herstel van bloedplaatjes (CRp).

• Bepaling van "risicovolle" ziekte; proefpersonen moeten voldoen aan een van de determinanten van "risicovolle ziekte", in termen van een zeer hoog risico op terugval zonder allogene stamceltransplantatie, volgens een van de volgende criteria:

  • Een aanduiding van "ongunstige" risicoziekte op het moment van diagnose, zoals gedefinieerd door cytogenetische en moleculaire afwijkingen die specifiek zijn beschreven in de European LeukemiaNet (ELN)-richtlijnen uit 2017 voor diagnose en beheer van AML; deze patiënten zullen voldoen aan de kwalificatie "hoog risico", ongeacht de minimale restziekte of de CRi/CRp-status
  • Recidiverende leukemie; patiënten met een andere cytogenetische of moleculaire classificatie dan het ongunstige risico door ELN die een terugval van de ziekte vertonen na een remissieduur van minimaal 6 maanden, maar die vervolgens een tweede volledige remissie bereiken met herhaalde inductiechemotherapie; deze patiënten zullen voldoen aan de kwalificatie "hoog risico", ongeacht de minimale restziekte of de CRi/CRp-status

  • Minimale resterende ziekte, zoals gedefinieerd door detecteerbare ziekte volgens een van de volgende criteria, maar verder in morfologische remissie

    • MRD door flowcytometrie op elk moment na inductiechemotherapie of tijdens consolidatiechemotherapie, wanneer patiënten anderszins worden geclassificeerd als zijnde in morfologische remissie en zoals gedefinieerd door abnormale myeloïde blasten geïdentificeerd door flowcytometrische analyse
    • Cytogenetische MRD, zoals gedefinieerd door een ziektespecifiek abnormaal karyotype op enig moment bij patiënten die verder in morfologische remissie zijn

    • Moleculaire minimale residuele ziekte (MRD) met een van de volgende markers, zoals hieronder gespecificeerd, bij patiënten die verder in morfologische remissie verkeren:

      • Een genormaliseerd aantal kopieën (NCN) van > 0,001 voor CBFB/MYHI1 of een genormaliseerd aantal kopieën (NCN) van > 0,050 voor AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) na ten minste 4 cycli consolidatiechemotherapie
      • Een vermindering van < 2 log in CBFB/MYH11 of AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) in het beenmerg op het moment van herstadiëring van de ziekte na inductie (onmiddellijk na 1-2 cycli van inductietherapie)
    • CRi/CRp, zoals gedefinieerd door aantal neutrofielen < 1000/ul (CRi) en/of aantal bloedplaatjes < 100.000/ul (CRp), maar verder in morfologische remissie; bij pediatrische patiënten zal een bloedplaatjesdrempel van < 80.000/ul worden gebruikt, volgens consensuscriteria voor pediatrische respons
• Humaan leukocytenantigeen (HLA)-A*02:01-expressie moet aanwezig zijn om de patiënt in de behandelarm te krijgen, HLA-A*02:01-expressie is afwezig bij patiënten die zijn aangewezen voor observatie-arm

IN AANMERKING KOMEN VOOR AFERESE/BLOEDOPNAME:

• HLA-A*02:01-expressie

IN AANMERKING KOMEN VOOR BEHANDELING MET TCRC4-GETRANSDUCEERDE CD8+-CELLEN

• Reactie op therapie en voltooiing van ten minste één cyclus van consolidatietherapie, en met een ziektestatus die voldoet aan een van de bovengenoemde "hoog-risico"-criteria op het moment van herstadiëring van de ziekte na inductie, zoals hierboven al beschreven
• Hematologisch herstel van inductie en andere post-remissietherapie (absoluut aantal neutrofielen [ANC] > 200/ul, aantal bloedplaatjes > 20.000/ul) op het moment van de onderzoeksinterventie
• Geen plan voor allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden
• Verhoogde expressie boven de basislijn van WT1 in beenmerg of perifeer bloed
• Bovendien moeten patiënten die in stadium 1, cohort #3 worden behandeld, seropositief zijn voor het Epstein-Barr-virus (EBV), gezien de opname van T-cellen afkomstig van een EBV-specifieke subset in deze groep
• Aanhoudende morfologische remissie (< 5% blasten in het beenmerg, geen circulerende blasten of bekend extramedullair recidief) binnen 6 weken na ontvangst van de onderzoeksinterventie (gespecificeerd als T-celinfusie voor cohort 1, of de start van lymfodepletiechemotherapie voor cohorten 2 en 3)
• IN AANMERKING KOMEN VOOR OBSERVATIE-ARM
• De patiënt voldoet aan alle criteria om in aanmerking te komen voor inschrijving, maar heeft geen expressie van HLA-A*0201 zoals nodig is om te worden ingeschreven in de behandelingsarm en voor aferese

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte (bijv. systemische lupus erythematosus, vasculitis, infiltrerende longziekte, inflammatoire darmziekte) waarbij mogelijke progressie tijdens de behandeling door de onderzoekers als onaanvaardbaar wordt beschouwd
• Eerdere allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT)
• Elke aandoening of orgaantoxiciteit die door de hoofdonderzoeker (PI) of de behandelend arts wordt geacht de patiënt een onaanvaardbaar risico te geven voor behandeling volgens het protocol
• Zwangere vrouwen, moeders die borstvoeding geven, mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie of onthouding kunnen of willen gebruiken; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan binnen twee weken voorafgaand aan inschrijving en aanvang van de behandeling
• Klinisch significante en aanhoudende immuunsuppressie, waaronder, maar niet beperkt tot: systemische immunosuppressiva zoals ciclosporine of corticosteroïden (bij een equivalente dosis van 0,5 mg prednison/kg per dag of hoger), chronische lymfatische leukemie (CLL), ongecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (onbehandelde of detecteerbare viral load binnen 3 maanden na inschrijving)
• Acute promyelocytische leukemie (M3-leukemie, volgens Frans-Amerikaans-Britse classificatie)

UITSLUITING VOOR BEHANDELING MET TCRC4-GETRANSDUCEERDE CD8+-CELLEN

• Kan geen antigeenspecifieke WT1-specifieke CD8+ T-cellen genereren voor infusies; als er echter een lager dan gepland aantal cellen beschikbaar is, heeft de patiënt de mogelijkheid om de gegenereerde WT1-specifieke T-cellen te ontvangen
• Systemische steroïden moeten 2 weken voor aanvang van de behandeling worden stopgezet; topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan
• Symptomatische en refractaire leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 200/ul voorafgaand aan de behandeling
• Bloedplaatjes < 20.000/ul voorafgaand aan de behandeling

• Als een patiënt op een andere manier in aanmerking komt voor behandeling, maar anderszins een vertraagd of slecht herstel vertoont van het aantal perifere bloedcellen tot de bovengenoemde neutrofielen- en/of bloedplaatjesdrempels, dan is behandeling met de T-celinterventie toegestaan ​​als:

  • Het aantal neutrofielen en/of bloedplaatjes blijft onder de drempelwaarden na een periode van ten minste 6 weken na de laatste systemische chemotherapie; OF het aantal neutrofielen en/of bloedplaatjes blijft onder de drempelwaarden in de setting van een onderhoudstherapie, zoals midostaurine; En
  • De patiënt heeft aantoonbare leukemie (bijv. flowcytometrie positief of MRD door FISH of moleculaire testen); En
  • de P.l. of behandelend arts documenteert dat de waarschijnlijke oorzaak van cytopenie een onderliggende ziekte is, in tegenstelling tot een andere oorzaak (bijv. medicijnen)
• Aanhoudende >= graad 3 cardiale, pulmonale, renale, gastro-intestinale of hepatische toxiciteit volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4 toxiciteitscriteria
• Karnofsky performance status score (leeftijd >= 16 jaar) of Lansky speelscore (leeftijd < 16 jaar) =< 40%
• Medische of psychische aandoeningen die de patiënt volgens de PI ongeschikt maken voor celtherapie
• Zwangerschap of borstvoeding; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van WT1-specifieke T-celinfusies een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (hCG)-zwangerschapstestresultaat hebben; vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, worden gedefinieerd als vrouwen die langer dan een jaar postmenopauzaal zijn of die een bilaterale tubaligatie of hysterectomie hebben ondergaan; alle ontvangers van WT1-specifieke T-cellen zullen worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens deelname aan deze studie en gedurende 12 maanden na de laatste T-celinfusie
• Behandeling met alemtuzumab of andere T-cel-afbrekende antilichamen binnen 6 maanden na T-celtherapie

• Gedocumenteerde nieuwe infectie binnen 24 uur na T-celinfusie, of zorg voor nieuwe infectie zoals gesuggereerd door een orale temperatuur> 38,2 graden Celsius (C) binnen 24 uur na T-celinfusie

  • Bij patiënten bij wie de T-cellen vertraagd zijn vanwege de ontwikkeling van koorts (orale temperatuur > 38,2 °C) en die vervolgens gedurende 24 uur koortsvrij worden (38,2 °C of lager) zonder een gedocumenteerde infectie, kunnen T-cellen worden toegediend.
  • ln patiënten met een gedocumenteerde nieuwe infectie binnen 24 uur na geplande T-celinfusie, kunnen ze T-cellen krijgen na toediening van gerichte antibiotische therapie en als ze vervolgens gedurende ten minste 24 uur koortsvrij blijven (38,2°C of minder), en als het klinisch geschikt wordt geacht door de Pl
  • Reeds bestaande infecties die chronische onderhoudstherapie vereisen (bijv. chronische hepatitis B-virus [HBV] of behandelde bacteriële infecties) zijn geen uitsluiting voor T-celinfusie zolang patiënten een geschikte antimicrobiële therapie krijgen gedurende ten minste 1 maand (bijv. voor chronische hepatitis B- of C-virusinfectie) en die koortsloos blijven en zonder symptomatisch bewijs voor ongecontroleerde chronische infectie binnen 24 uur na T-celinfusie; patiënten moeten ook binnen 3 maanden na de behandeling een negatieve hiv-test hebben op basis van de virale belasting