实验室处理的（中央记忆/幼稚）CD8+ T 细胞治疗新诊断或复发的急性髓性白血病患者

纳入标准：

• 患有（非 M3）急性髓性白血病 (AML) 的患者
• 患者必须 >= 15 公斤
• 患者或父母/法定监护人必须能够给予知情同意
• 患者必须能够提供血液和骨髓样本并接受本协议所需的程序

• 通过以下两种方法之一提高治疗前骨髓或外周血中 WT1 的表达：

  • 如果 WT1 的拷贝数除以 ABL 的拷贝数 x 10^4 对于骨髓 > 250，或者对于外周血 > 50，则确定 WT1 的表达增加；
  • WT1 过度表达的证明将通过免疫组化染色 (IHC) 与邻近的正常髓细胞和红细胞前体相比，由 Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance 病理学家确定
• 证明对诱导化疗的疾病反应，因为患者必须在 1-2 个诱导周期后达到形态学缓解（骨髓细胞至少 10%，形态学审查时原始细胞 < 5%），无论微小残留病或不完全血液学恢复 (CRi)/不完全血小板恢复 (CRp) 状态

• “高风险”疾病的确定；根据以下标准之一，受试者必须满足“高风险疾病”的决定因素之一，即在没有同种异体干细胞移植的情况下复发的风险非常高：

  • 根据 2017 年欧洲白血病网 (ELN) 诊断和管理 AML 指南中特别概述的细胞遗传学和分子异常所定义的诊断时指定的“不良”风险疾病；这些患者将符合“高风险”指定，无论微小残留病或 CRi/CRp 状态如何
  • 复发性白血病；细胞遗传学或分子分类的患者，除 ELN 的不良风险外，在至少 6 个月的缓解期后继续证明疾病复发，但随后通过重复诱导化疗达到第二次完全缓解；这些患者将符合“高风险”指定，无论微小残留病或 CRi/CRp 状态如何

  • 微小残留病灶，定义为具有可通过以下标准之一检测到的病灶，但在其他方面处于形态学缓解期

    • 在诱导化疗后或巩固化疗期间的任何时间通过流式细胞术检测 MRD，此时患者被归类为处于形态学缓解期，并且定义为通过流式细胞术分析确定的任何异常骨髓原始细胞
    • 细胞遗传学 MRD，定义为在其他方面处于形态学缓解的患者中任何时间点的疾病特异性异常核型

    • 分子微小残留病 (MRD) 具有以下标志物之一，如下所述，在其他方面处于形态学缓解的患者中：

      • 在至少 4 个周期的巩固化疗后，CBFB/MYHI1 的标准化拷贝数 (NCN) > 0.001 或 AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) 的标准化拷贝数 (NCN) > 0.050
      • 在诱导后疾病再分期时（诱导治疗 1-2 个周期后立即），骨髓中 CBFB/MYH11 或 AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) 减少 < 2 log
    • CRi/CRp，由中性粒细胞计数 < 1000/ul (CRi) 和/或血小板计数 < 100,000/ul (CRp) 定义，但在其他方面处于形态学缓解期；在儿科患者中，将根据共识儿科反应标准使用 < 80,000/ul 的血小板阈值
• 治疗组的患者必须存在人类白细胞抗原 (HLA)-A*02:01 表达，指定观察组的患者不存在 HLA-A*02:01 表达

单采术/血液采集的资格：

• HLA-A*02:01 表达

使用 TCRC4 转导的 CD8+ 细胞进行治疗的资格

• 对治疗有反应并完成至少一个巩固治疗周期，并且疾病状态在诱导后疾病再分期时符合上述“高风险”标准之一，如上文所述
• 研究干预时从诱导治疗和其他缓解后治疗（中性粒细胞绝对计数 [ANC] > 200/ul，血小板计数 > 20,000/ul）恢复的血液学
• 3个月内无同种异体干细胞移植计划
• 骨髓或外周血中 WT1 基线以上的表达升高
• 此外，第 1 阶段第 3 组接受治疗的患者必须是 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 血清反应阳性，因为该组中包含来自 EBV 特异性亚群的 T 细胞
• 在接受研究干预后 6 周内持续出现形态学缓解（骨髓原始细胞 < 5%，无循环原始细胞或已知的髓外复发）（指定为队列 1 的 T 细胞输注，或队列 2 和 3 开始淋巴细胞清除化疗）
• 观察组的资格
• 患者符合入组的所有资格标准，但缺乏 HLA-A*0201 的表达，因为需要入组治疗组和进行单采术

排除标准：

• 活动性自身免疫性疾病（例如 系统性红斑狼疮、血管炎、浸润性肺病、炎症性肠病），研究者认为治疗期间可能出现的进展是不可接受的
• 既往同种异体造血细胞移植 (HCT)
• 主要研究者 (PI) 或主治医师认为将患者置于不可接受的方案治疗风险中的任何情况或器官毒性
• 不愿或不能采取有效避孕或禁欲措施的孕妇、哺乳期妇女、具有生育能力的男性或女性；有生育能力的妇女必须在入组和开始治疗前两周内进行阴性妊娠试验
• 具有临床意义和持续的免疫抑制，包括但不限于：全身性免疫抑制剂，例如环孢菌素或皮质类固醇（等效剂量为每天 0.5 毫克强的松/公斤或更高）、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、不受控制的人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染（入组后 3 个月内未治疗或检测到病毒载量）
• 急性早幼粒细胞白血病（M3 白血病，根据法国-美国-英国分类）

排除用 TCRC4 转导的 CD8+ 细胞治疗

• 无法产生用于输注的抗原特异性 WT1 特异性 CD8+ T 细胞；然而，如果可用的细胞数量少于计划数量，患者将可以选择接受生成的 WT1 特异性 T 细胞
• 全身性类固醇应在治疗开始前 2 周停用；允许局部和吸入类固醇
• 有症状和难治性中枢神经系统 (CNS) 白血病
• 治疗前中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 200/ul
• 治疗前血小板 < 20,000/ul

• 如果患者符合其他治疗资格，但在其他方面表现出外周血计数恢复延迟或较差至上述中性粒细胞和/或血小板阈值，则在以下情况下将允许使用 T 细胞干预治疗：

  • 在最后一次全身化疗至少 6 周后，中性粒细胞和/或血小板计数仍低于阈值； OR 中性粒细胞和/或血小板计数在维持治疗（例如米哚妥林）的情况下仍低于阈值；和
  • 患者患有可检测的白血病（例如 流式细胞术阳性或 FISH 或分子检测的 MRD）；和
  • P.l.或治疗医生证明血细胞减少的可能原因是潜在疾病而不是其他原因（例如 药物）
• 根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 第 4 版毒性标准，正在进行的 >= 3 级心脏、肺、肾脏、胃肠道或肝脏毒性
• Karnofsky 表现状态评分（年龄 >= 16 岁）或 Lansky 游戏评分（年龄 < 16 岁）=< 40%
• 根据 PI 的医学或心理状况，会使患者不适合细胞治疗
• 怀孕或哺乳；育龄妇女必须在第一次 WT1 特异性 T 细胞输注前 14 天内的血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 妊娠试验结果为阴性；无生育能力的女性将被定义为绝经后超过一年或进行过双侧输卵管结扎或子宫切除术；将建议所有 WT1 特异性 T 细胞的接受者在参与本研究期间和最后一次 T 细胞输注后 12 个月内使用有效的避孕措施
• 在 T 细胞治疗后 6 个月内使用阿仑单抗或其他 T 细胞耗竭抗体进行治疗

• 在 T 细胞输注后 24 小时内记录到新感染，或在 T 细胞输注后 24 小时内口腔温度 > 38.2 摄氏度 (C) 提示新感染

  • 对于因发热（口腔温度 > 38.2 摄氏度）而延迟 T 细胞治疗并且随后在 24 小时内不发热（38.2 摄氏度或更低）且没有记录的感染的患者，可以给予 T 细胞
  • 对于在计划输注 T 细胞后 24 小时内发生新感染的患者，他们可能会在给予定向抗生素治疗后继续接受 T 细胞治疗，并且如果他们随后至少保持 24 小时不发热（38.2 摄氏度或更低），并且如果 PL 认为临床上合适
  • 需要长期维持治疗的预先存在的感染（例如 慢性乙型肝炎病毒 [HBV] 或经过治疗的细菌感染）不排除 T 细胞输注，只要患者接受适当的抗菌治疗至少 1 个月（例如慢性乙型或丙型肝炎病毒感染）并且保持不发热和在 T 细胞输注后 24 小时内没有不受控制的慢性感染的症状证据；患者还应在治疗后 3 个月内通过病毒载量进行 HIV 阴性检测