Laborbehandelte (zentrales Gedächtnis/naive) CD8+ T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Patienten mit (nicht M3) akuter myeloischer Leukämie (AML)
• Die Patienten müssen >= 15 kg wiegen
• Patienten oder Eltern/Erziehungsberechtigte müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Blut- und Knochenmarkproben abzugeben und sich den für dieses Protokoll erforderlichen Verfahren zu unterziehen

• Erhöhte Expression von WT1 im Knochenmark oder im peripheren Blut vor der Behandlung durch eine von zwei Methoden:

  • Erhöhte Expression von WT1 bestimmt, wenn die Anzahl der Kopien von WT1 dividiert durch die Anzahl der Kopien von ABL x 10^4 > 250 für Knochenmark oder > 50 für peripheres Blut ist;
  • Der Nachweis einer WT1-Überexpression wird durch immunhistochemische Färbung (IHC) in Blasten im Vergleich zu benachbarten normalen myeloischen und erythroiden Vorläufern bestimmt, wie von einem Pathologen von Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance bestimmt
• Demonstration des Ansprechens der Krankheit auf die Induktionschemotherapie, indem die Patienten nach 1-2 Induktionszyklen eine morphologische Remission (mindestens 10 % zelluläres Knochenmark mit < 5 % Blasten bei morphologischer Überprüfung) erreicht haben müssen, unabhängig von einer minimalen Resterkrankung oder unvollständigen hämatologischen Befunden Erholungsstatus (CRi)/unvollständige Thrombozytenerholungsstatus (CRp).

• Bestimmung einer „Hochrisiko“-Erkrankung; Die Probanden müssen eine der Determinanten einer „Hochrisikoerkrankung“ erfüllen, dh ein sehr hohes Risiko für einen Rückfall ohne allogene Stammzelltransplantation haben, gemäß einem der folgenden Kriterien:

  • Eine Bezeichnung als Krankheit mit „unerwünschtem“ Risiko zum Zeitpunkt der Diagnose, definiert durch zytogenetische und molekulare Anomalien, die speziell in den Richtlinien des European LeukemiaNet (ELN) von 2017 für die Diagnose und Behandlung von AML beschrieben sind; Diese Patienten werden unabhängig von der minimalen Resterkrankung oder dem CRi/CRp-Status als „Hochrisiko“ eingestuft
  • rezidivierende Leukämie; Patienten mit einer anderen zytogenetischen oder molekularen Klassifizierung als unerwünschtes Risiko durch ELN, die nach einer Mindestremissionsdauer von 6 Monaten einen Krankheitsrückfall zeigen, dann aber eine zweite vollständige Remission mit wiederholter Induktionschemotherapie erreichen; Diese Patienten werden unabhängig von der minimalen Resterkrankung oder dem CRi/CRp-Status als „Hochrisiko“ eingestuft

  • Minimale Resterkrankung, definiert als nachweisbare Erkrankung anhand eines der folgenden Kriterien, aber ansonsten in morphologischer Remission

    • MRD durch Durchflusszytometrie zu jedem Zeitpunkt nach der Induktionschemotherapie oder während der Konsolidierungschemotherapie, wenn die Patienten ansonsten als in morphologischer Remission befindlich eingestuft sind und wie sie durch abnormale myeloische Blasten definiert sind, die durch durchflusszytometrische Analyse identifiziert wurden
    • Zytogenetische MRD, definiert durch einen krankheitsspezifischen abnormen Karyotyp zu einem beliebigen Zeitpunkt bei Patienten, die sich ansonsten in morphologischer Remission befinden

    • Molekulare minimale Resterkrankung (MRD) mit einem der folgenden Marker, wie unten angegeben, bei Patienten, die sich ansonsten in morphologischer Remission befinden:

      • Eine normalisierte Kopienzahl (NCN) von > 0,001 für CBFB/MYHI1 oder eine normalisierte Kopienzahl (NCN) von > 0,050 für AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) nach mindestens 4 Zyklen Konsolidierungschemotherapie
      • Eine < 2 log-Reduktion von entweder CBFB/MYH11 oder AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) im Knochenmark zum Zeitpunkt des Restagings der Erkrankung nach der Induktion (unmittelbar nach 1-2 Zyklen der Induktionstherapie)
    • CRi/CRp, definiert durch Neutrophilenzahl < 1000/ul (CRi) und/oder Thrombozytenzahl < 100.000/ul (CRp), aber ansonsten in morphologischer Remission; Bei pädiatrischen Patienten wird ein Thrombozytenschwellenwert von < 80.000/μl gemäß den Konsenskriterien für das pädiatrische Ansprechen verwendet
• Die Expression des humanen Leukozytenantigens (HLA)-A*02:01 muss vorhanden sein, damit der Patient im Behandlungsarm ist, die HLA-A*02:01-Expression fehlt bei Patienten, die dem Beobachtungsarm zugeordnet sind

BERECHTIGUNG FÜR APHERESE/BLUTENTNAHME:

• HLA-A*02:01-Expression

BEWERTUNG ZUR BEHANDLUNG MIT TCRC4-TRANSDUZIERTEN CD8+-ZELLEN

• Ansprechen auf die Therapie und Abschluss von mindestens einem Zyklus der Konsolidierungstherapie und mit einem Krankheitsstatus, der eines der oben genannten „Hochrisiko“-Kriterien zum Zeitpunkt der Re-Staging nach der Induktion erfüllt, wie bereits oben beschrieben
• Hämatologische Erholung von der Induktions- und anderen Postremissionstherapie (absolute Neutrophilenzahl [ANC] > 200/ul, Thrombozytenzahl > 20.000/ul) zum Zeitpunkt der Studienintervention
• Kein Plan für eine allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten
• Erhöhte Expression von WT1 im Knochenmark oder peripheren Blut über dem Ausgangswert
• Darüber hinaus müssen Patienten, die in Stufe 1, Kohorte Nr. 3, behandelt werden, Epstein-Barr-Virus (EBV)-seropositiv sein, da in dieser Gruppe T-Zellen enthalten sind, die von einer EBV-spezifischen Untergruppe stammen
• Anhaltende morphologische Remission (< 5 % Blasten im Knochenmark, keine zirkulierenden Blasten oder bekannter extramedullärer Rückfall) innerhalb von 6 Wochen nach Erhalt der Studienintervention (spezifiziert als T-Zell-Infusion für Kohorte 1 oder Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie für Kohorte 2 und 3)
• BERECHTIGUNG ZUM BEOBACHTUNGSARM
• Der Patient erfüllt alle Eignungskriterien für die Aufnahme, aber es fehlt die Expression von HLA-A*0201, wie es für die Aufnahme in den Behandlungsarm und für die Apherese erforderlich ist

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung (z. systemischer Lupus erythematodes, Vaskulitis, infiltrierende Lungenerkrankung, entzündliche Darmerkrankung), bei denen ein mögliches Fortschreiten während der Behandlung von den Prüfärzten als inakzeptabel angesehen würde
• Vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT)
• Jede Erkrankung oder Organtoxizität, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes (PI) oder des behandelnden Arztes den Patienten einem inakzeptablen Risiko für die Behandlung gemäß dem Protokoll aussetzt
• Schwangere Frauen, stillende Mütter, gebärfähige Männer oder Frauen, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder abstinent zu sein; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von zwei Wochen vor Aufnahme und Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Klinisch signifikante und anhaltende Immunsuppression, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemische Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Kortikosteroide (in einer äquivalenten Dosis von 0,5 mg Prednison/kg pro Tag oder höher), chronische lymphatische Leukämie (CLL), unkontrolliertes humanes Immunschwächevirus (HIV)-Infektion (unbehandelte oder nachweisbare Viruslast innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung)
• Akute Promyelozytenleukämie (M3-Leukämie, gemäß französisch-amerikanisch-britischer Klassifikation)

AUSSCHLUSS FÜR DIE BEHANDLUNG MIT TCRC4-TRANSDUZIERTEN CD8+-ZELLEN

• Antigen-spezifische WT1-spezifische CD8+ T-Zellen für Infusionen können nicht generiert werden; Wenn jedoch eine geringere Anzahl an Zellen als geplant verfügbar ist, hat der Patient die Möglichkeit, die generierten WT1-spezifischen T-Zellen zu erhalten
• Systemische Steroide sollten 2 Wochen vor Behandlungsbeginn abgesetzt werden; topische und inhalative Steroide sind erlaubt
• Symptomatische und refraktäre Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 200/ul vor der Behandlung
• Blutplättchen < 20.000/ul vor der Behandlung

• Wenn ein Patient andere Behandlungsvoraussetzungen erfüllt, aber ansonsten eine verzögerte oder schlechte Erholung der peripheren Blutwerte auf die oben genannten Neutrophilen- und/oder Thrombozytenschwellen zeigt, ist die Behandlung mit der T-Zell-Intervention zulässig, wenn:

  • Neutrophilen- und/oder Thrombozytenzahlen bleiben nach einem Zeitraum von mindestens 6 Wochen nach der letzten systemischen Chemotherapie unter den Schwellenwerten; ODER die Neutrophilen- und/oder Thrombozytenzahlen bleiben unter den Schwellenwerten im Rahmen einer Erhaltungstherapie, wie z. B. Midostaurin; Und
  • Der Patient hat eine nachweisbare Leukämie (z. Durchflusszytometrie-positiv oder MRD durch FISH oder molekulare Tests); Und
  • Die PL. oder der behandelnde Arzt dokumentiert, dass die wahrscheinliche Ursache von Zytopenien eine zugrunde liegende Krankheit ist, im Gegensatz zu einer anderen Ursache (z. Medikament)
• Andauernde kardiale, pulmonale, renale, gastrointestinale oder hepatische Toxizität >= Grad 3 gemäß den Toxizitätskriterien der Version 4 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).
• Karnofsky Performance Status Score (Alter >= 16 Jahre) oder Lansky Play Score (Alter < 16 Jahre) =< 40 %
• Medizinische oder psychologische Bedingungen, die den Patienten laut PI zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Zelltherapie machen würden
• Schwangerschaft oder Stillzeit; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von WT1-spezifischen T-Zell-Infusionen ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben; Frauen im nicht gebärfähigen Alter werden definiert als postmenopausal seit mehr als einem Jahr oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten; allen Empfängern von WT1-spezifischen T-Zellen wird geraten, während der Teilnahme an dieser Studie und für 12 Monate nach der letzten T-Zell-Infusion eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
• Behandlung mit Alemtuzumab oder anderen T-Zell-depletierenden Antikörpern innerhalb von 6 Monaten nach der T-Zell-Therapie

• Dokumentierte Neuinfektion innerhalb von 24 Stunden nach der T-Zell-Infusion oder Bedenken hinsichtlich einer Neuinfektion, wie durch eine orale Temperatur > 38,2 Grad Celsius (C) innerhalb von 24 Stunden nach der T-Zell-Infusion nahegelegt

  • Bei Patienten mit T-Zellen-Verzögerung aufgrund der Entwicklung von Fieber (orale Temperatur > 38,2 °C) und die anschließend für 24 Stunden ohne dokumentierte Infektion afebril werden (38,2 °C oder weniger), können T-Zellen verabreicht werden
  • ln Patienten mit einer dokumentierten Neuinfektion innerhalb von 24 Stunden nach der geplanten T-Zell-Infusion können sie nach Verabreichung einer gezielten Antibiotikatherapie mit der Behandlung mit T-Zellen fortfahren, wenn sie anschließend für mindestens 24 Stunden fieberfrei (38,2 °C oder weniger) bleiben, und wenn es vom Pl als klinisch angemessen erachtet wird
  • Vorbestehende Infektionen, die eine chronische Erhaltungstherapie erfordern (z. chronisches Hepatitis-B-Virus [HBV] oder behandelte bakterielle Infektionen) sind kein Ausschluss für die T-Zell-Infusion, solange die Patienten mindestens 1 Monat lang eine geeignete antimikrobielle Therapie erhalten (z ohne symptomatischen Nachweis einer unkontrollierten chronischen Infektion innerhalb von 24 Stunden nach T-Zell-Infusion; Patienten sollten außerdem innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung einen negativen HIV-Test nach Viruslast haben