Laboratoriokäsitellyt (keskusmuisti/naiivi) CD8+ T-solut hoidettaessa potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu tai uusiutunut akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on (ei-M3) akuutti myelooinen leukemia (AML)
• Potilaiden on oltava >= 15 kg
• Potilaiden tai vanhempien/laillisen huoltajan on voitava antaa tietoinen suostumus
• Potilaiden on voitava toimittaa veri- ja luuydinnäytteet ja käydä läpi tämän protokollan edellyttämät toimenpiteet

• WT1:n kohonnut ilmentyminen esikäsittelyä edeltävässä luuytimessä tai ääreisveressä jommallakummalla kahdesta menetelmästä:

  • Lisääntynyt WT1:n ilmentyminen määritetty, jos WT1:n kopioiden lukumäärä jaettuna ABL:n x 10^4 kopioiden lukumäärällä on > 250 luuytimelle tai > 50 ääreisverelle;
  • WT1:n yli-ilmentymisen osoittaminen määritetään immunohistokemiallisella värjäyksellä (IHC) blasteissa verrattuna viereisiin normaaleihin myeloidi- ja erytroidiprekursoreihin, kuten Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliancen patologi on määrittänyt.
• Induktiokemoterapian taudinvasteen osoittaminen siten, että potilaiden on saavutettava morfologinen remissio (vähintään 10 % soluista ja < 5 % blasteja morfologisessa tarkastelussa) 1-2 induktiosyklin jälkeen, riippumatta siitä, onko taudin jäännössairaus tai epätäydellinen hematologinen. palautumisen (CRi) / epätäydellisen verihiutaleiden palautumisen (CRp) tila

• "Korkean riskin" taudin määrittäminen; koehenkilöiden on täytettävä yksi "korkean riskin taudin" määräävistä tekijöistä, mikä tarkoittaa, että heillä on erittäin suuri uusiutumisriski ilman allogeenistä kantasolusiirtoa jonkin seuraavista kriteereistä:

  • "haitallisen" riskin sairauden nimitys diagnoosihetkellä, sellaisena kuin se määritellään sytogeneettisten ja molekyylisten poikkeavuuksien perusteella, jotka on erityisesti hahmoteltu vuoden 2017 European LeukemiaNet (ELN) -ohjeissa AML:n diagnosoinnista ja hallinnasta; nämä potilaat täyttävät "korkean riskin" luokituksen huolimatta minimaalisesta jäännössairaudesta tai CRi/CRp-statuksesta
  • Uusiutunut leukemia; potilaat, joiden sytogeneettinen tai molekyyliluokitus on muu kuin ELN:n aiheuttama haitallinen riski ja jotka osoittavat taudin uusiutumisen vähintään 6 kuukauden remissiojakson jälkeen, mutta jotka saavuttavat sitten toisen täydellisen remission toistuvalla induktiokemoterapialla; nämä potilaat täyttävät "korkean riskin" luokituksen huolimatta minimaalisesta jäännössairaudesta tai CRi/CRp-statuksesta

  • Minimaalinen jäännössairaus, joka määritellään sillä, että sillä on havaittavissa oleva sairaus jollakin seuraavista kriteereistä, mutta muuten morfologinen remissio

    • MRD virtaussytometrialla milloin tahansa induktiokemoterapian jälkeen tai konsolidoivan kemoterapian aikana, kun potilaat on muutoin luokiteltu morfologiseksi remissioksi ja jotka määritellään virtaussytometrisellä analyysillä tunnistettujen epänormaalien myeloidisten blastien perusteella
    • Sytogeneettinen MRD, joka määritellään sairauskohtaisella epänormaalilla karyotyypillä missä tahansa vaiheessa potilailla, jotka ovat muuten morfologisessa remissiossa

    • Molecular minimal residual sairaus (MRD), jolla on jokin seuraavista merkkiaineista, kuten alla on määritelty, potilailla, jotka ovat muuten morfologisessa remissiossa:

      • Normalisoitu kopioluku (NCN) > 0,001 CBFB/MYHI1:lle tai normalisoitu kopioluku (NCN) > 0,050 AMLI/ETO:lle (RUNXI/RUNX1T1) vähintään neljän konsolidoivan kemoterapiasyklin jälkeen
      • < 2 logaritminen joko CBFB/MYH11:n tai AMLI/ETO:n (RUNX1/RUNX1T1) väheneminen luuytimessä taudin induktion jälkeisen uudel- leenhoidon aikana (välittömästi 1-2 induktiohoitojakson jälkeen)
    • CRi/CRp, määritettynä neutrofiilien määrällä < 1000/ul (CRi) ja/tai verihiutaleiden määrällä < 100 000/ul (CRp), mutta muuten morfologisessa remissiossa; lapsipotilailla verihiutaleiden kynnysarvoa < 80 000/ul käytetään yhteisymmärryksessä hyväksyttyjen lasten vastekriteerien mukaisesti
• Ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA)-A*02:01 ilmentymisen on oltava läsnä, jotta potilas voi olla hoitohaarassa, HLA-A*02:01-ilmentymistä puuttuu potilailta, jotka on nimetty tarkkailuhaaraan

KELPOISUUS AFERESISIN/VERENKERÄYKSIIN:

• HLA-A*02:01-lauseke

KELPOINEN HOITOON TCRC4-SIIRTEETTYJÄ CD8+ SOLUILLA

• Vaste hoitoon ja vähintään yhden konsolidointihoitosyklin loppuun saattaminen ja sairauden tila, joka täyttää jonkin edellä mainituista "korkean riskin" kriteereistä taudin induktion jälkeisen uudelleenhoidon aikana, kuten edellä on jo kuvattu
• Hematologinen toipuminen induktiohoidosta ja muusta remission jälkeisestä hoidosta (absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] > 200/ul, verihiutaleiden määrä > 20 000/ul) tutkimustoimenpiteen aikana
• Ei suunnitelmaa allogeenisten kantasolujen siirrosta kolmen kuukauden sisällä
• Kohonnut ilmentyminen WT1:n perustason yläpuolella luuytimessä tai ääreisveressä
• Lisäksi vaiheessa 1, kohortti #3 hoidettujen potilaiden on oltava seropositiivisia Epstein-Barr-viruksen (EBV) suhteen, koska tähän ryhmään on sisällytetty EBV-spesifisestä alajoukosta peräisin olevia T-soluja.
• Jatkuva morfologinen remissio (< 5 % blasteja luuytimessä, ei verenkierrossa olevia blasteja tai tunnettu ekstramedullaarinen relapsi) 6 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen vastaanottamisesta (määritelty T-soluinfuusiona kohortille 1 tai lymfodepletoivan kemoterapian aloitus kohortille 2 ja 3)
• KELPOISUUS TARKASTELUVARAAN
• Potilas täyttää kaikki kelpoisuusvaatimukset, mutta hänellä ei ole HLA-A*0201:n ilmentymistä, jota tarvitaan hoitohaaraan ja afereesiin ilmoittautumiseen

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen autoimmuunisairaus (esim. systeeminen lupus erythematosus, vaskuliitti, infiltroiva keuhkosairaus, tulehduksellinen suolistosairaus), joiden mahdollista etenemistä hoidon aikana tutkijat eivät hyväksy
• Aiempi allogeeninen hematopoieettinen solusiirto (HCT)
• Mikä tahansa tila tai elintoksisuus, jonka päätutkija (PI) tai hoitava lääkäri katsoo aiheuttavan potilaan hoitoon liittyvän riskin, jota ei voida hyväksyä.
• raskaana olevat naiset, imettävät äidit, lisääntymiskykyiset miehet tai naiset, jotka eivät halua tai kykene käyttämään tehokasta ehkäisyä tai pidättymistä; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti kahden viikon sisällä ennen ilmoittautumista ja hoidon aloittamista
• Kliinisesti merkittävä ja jatkuva immuunivasteen heikkeneminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: systeemiset immunosuppressiiviset aineet, kuten syklosporiini tai kortikosteroidit (vastaava annos 0,5 mg prednisonia/kg päivässä tai suurempi), krooninen lymfaattinen leukemia (CLL), hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV)-infektio (hoitamaton tai havaittavissa oleva viruskuorma 3 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta)
• Akuutti promyelosyyttinen leukemia (M3-leukemia, ranskalais-amerikkalais-brittiläisen luokituksen mukaan)

POIKKEUS HOITOON TCRC4-TRANSDUVOITETUILLA CD8+ SOLUILLA

• Ei voida tuottaa antigeenispesifisiä WT1-spesifisiä CD8+ T-soluja infuusiota varten; kuitenkin, jos suunniteltua pienempi määrä soluja on käytettävissä, potilaalla on mahdollisuus saada luotuja WT1-spesifisiä T-soluja
• Systeemiset steroidit tulee lopettaa 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista; paikalliset ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja
• Oireinen ja refraktorinen keskushermoston (CNS) leukemia
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 200/ul ennen hoitoa
• Verihiutaleet < 20 000/ul ennen hoitoa

• Jos potilas täyttää muun hoitokelpoisuuden, mutta hänellä on muutoin viivästynyt tai huono perifeeristen veriarvojen palautuminen edellä mainittuihin neutrofiilien ja/tai verihiutaleiden kynnysarvoihin, hoito T-soluinterventiolla sallitaan, jos:

  • Neutrofiilien ja/tai verihiutaleiden määrät pysyvät kynnysarvojen alapuolella vähintään 6 viikon kuluttua viimeisestä systeemisestä kemoterapiasta; TAI neutrofiilien ja/tai verihiutaleiden määrät pysyvät kynnysarvojen alapuolella ylläpitohoidon, kuten midostauriinin, aikana; ja
  • Potilaalla on havaittavissa oleva leukemia (esim. virtaussytometria positiivinen tai MRD FISH- tai molekyylitestillä); ja
  • P.l. tai hoitava lääkäri dokumentoi, että sytopenioiden todennäköinen syy on taustalla oleva sairaus, toisin kuin jokin muu syy (esim. lääkitys)
• Meneillään >= asteen 3 sydän-, keuhko-, munuais-, maha-suolikanava- tai maksatoksisuus National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4 toksisuuskriteerien mukaisesti
• Karnofskyn suorituskyvyn pisteet (ikä >= 16 vuotta) tai Lanskyn pelin pisteet (ikä < 16 vuotta) = < 40 %
• Lääketieteelliset tai psykologiset tilat, jotka PI:n mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman ehdokkaan soluterapiaan
• Raskaus tai imetys; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) raskaustestin tulos 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä WT1-spesifisten T-soluinfuusioiden annosta; nainen, joka ei voi tulla raskaaksi, määritellään yli vuoden postmenopausaaliseksi tai jolle on tehty molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; kaikkia WT1-spesifisten T-solujen vastaanottajia neuvotaan käyttämään tehokasta ehkäisyä tähän tutkimukseen osallistumisen aikana ja 12 kuukauden ajan viimeisen T-soluinfuusion jälkeen
• Hoito alemtutsumabilla tai muilla T-soluja tuhoavilla vasta-aineilla 6 kuukauden sisällä T-soluhoidosta

• Dokumentoitu uusi infektio 24 tunnin sisällä T-soluinfuusion jälkeen tai huoli uudesta infektiosta, mikä viittaa suun lämpötilan yli 38,2 celsiusasteeseen (C) 24 tunnin sisällä T-soluinfuusion jälkeen

  • T-soluja voidaan antaa potilaille, joiden T-solut ovat viivästyneet kuumeen kehittymisen vuoksi (suun lämpötila > 38,2 celsiusastetta) ja jotka sen jälkeen kuumenevat (38,2 astetta tai vähemmän) 24 tunnin ajaksi ilman dokumentoitua infektiota.
  • Potilaille, joilla on dokumentoitu uusi infektio 24 tunnin sisällä suunnitellun T-soluinfuusion jälkeen, he voivat jatkaa T-solujen vastaanottamista suunnatun antibioottihoidon jälkeen ja jos he pysyvät sen jälkeen kuumeisena (38,2 astetta tai vähemmän) vähintään 24 tuntia, ja jos Pl. pitää sitä kliinisesti sopivana
  • Aiemmin olemassa olevat infektiot, jotka vaativat kroonista ylläpitohoitoa (esim. krooninen hepatiitti B-virus [HBV] tai hoidetut bakteeri-infektiot) eivät ole poissuljettu T-soluinfuusiolle niin kauan kuin potilaat saavat asianmukaista antimikrobista hoitoa vähintään yhden kuukauden ajan (esim. kroonisen B- tai C-hepatiittivirusinfektion vuoksi) ja he ovat kuumettomia ja ilman oireenmukaista näyttöä hallitsemattomasta kroonisesta infektiosta 24 tunnin sisällä T-soluinfuusion jälkeen; potilaiden tulee myös saada negatiivinen HIV-testi viruskuorman perusteella 3 kuukauden kuluessa hoidosta