Células T CD8+ tratadas em laboratório (memória central/ingênuas) no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada ou reincidente

Critério de inclusão:

• Pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) (não M3)
• Os pacientes devem ter >= 15 kg
• Os pacientes ou pais/responsáveis ​​legais devem ser capazes de dar consentimento informado
• Os pacientes devem ser capazes de fornecer amostras de sangue e medula e passar pelos procedimentos exigidos por este protocolo

• Expressão elevada de WT1 na medula óssea pré-tratamento ou no sangue periférico por um dos dois métodos:

  • Expressão aumentada de WT1 determinada se o número de cópias de WT1 dividido pelo número de cópias de ABL x 10^4 for > 250 para medula óssea ou > 50 para sangue periférico;
  • A demonstração da superexpressão de WT1 será determinada por coloração imuno-histoquímica (IHC) em blastos em comparação com precursores mielóides e eritróides normais adjacentes, conforme determinado por um patologista Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance
• Demonstração de resposta da doença à quimioterapia de indução, em que os pacientes devem ter alcançado uma remissão morfológica (medula com pelo menos 10% celular com < 5% de blastos na revisão morfológica) após 1-2 ciclos de indução, independentemente de doença residual mínima ou hematológica incompleta status de recuperação (CRi)/recuperação plaquetária incompleta (CRp)

• Determinação de doença de "alto risco"; os indivíduos devem atender a um dos determinantes de "doença de alto risco", em termos de risco muito alto de recaída sem transplante alogênico de células-tronco, de acordo com um dos seguintes critérios:

  • Uma designação de doença de risco "adverso" no momento do diagnóstico, conforme definido por anormalidades citogenéticas e moleculares especificamente descritas nas diretrizes da European LeukemiaNet (ELN) de 2017 para diagnóstico e tratamento de LMA; esses pacientes atenderão à designação de "alto risco", independentemente de doença residual mínima ou estado de CRi/CRp
  • Leucemia recaída; pacientes com classificação citogenética ou molecular diferente do risco adverso por ELN que demonstram recidiva da doença após uma duração mínima de remissão de 6 meses, mas que então atingem uma segunda remissão completa com quimioterapia de indução repetida; esses pacientes atenderão à designação de "alto risco", independentemente de doença residual mínima ou estado de CRi/CRp

  • Doença residual mínima, definida por ter doença detectável por um dos seguintes critérios, mas estando em remissão morfológica

    • DRM por citometria de fluxo a qualquer momento após a quimioterapia de indução ou durante a quimioterapia de consolidação, quando os pacientes são classificados como estando em remissão morfológica e conforme definido por quaisquer blastos mieloides anormais identificados por análise de citometria de fluxo
    • MRD citogenética, conforme definido por um cariótipo anormal específico da doença em qualquer ponto em pacientes que estão em remissão morfológica

    • Doença residual mínima molecular (DRM) com um dos seguintes marcadores, conforme especificado abaixo, em pacientes que estão em remissão morfológica:

      • Um número de cópias normalizado (NCN) de > 0,001 para CBFB/MYHI1 ou um número de cópias normalizado (NCN) de > 0,050 para AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) após pelo menos 4 ciclos de quimioterapia de consolidação
      • Uma redução <2 log em CBFB/MYH11 ou AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) na medula óssea no momento do reestadiamento da doença pós-indução (imediatamente após 1-2 ciclos de terapia de indução)
    • CRi/CRp, definido por contagem de neutrófilos < 1000/ul (CRi) e/ou contagem de plaquetas < 100.000/ul (CRp), mas em remissão morfológica; em pacientes pediátricos, será usado um limiar de plaquetas < 80.000/ul, de acordo com os critérios consensuais de resposta pediátrica
• A expressão do antígeno leucocitário humano (HLA)-A*02:01 deve estar presente para o paciente estar no braço de tratamento, expressão HLA-A*02:01 ausente em pacientes designados para o braço de observação

ELEGIBILIDADE PARA AFERESE/COLETA DE SANGUE:

• Expressão HLA-A*02:01

ELEGIBILIDADE PARA TRATAMENTO COM CÉLULAS CD8+ TRANSDUZIDAS POR TCRC4

• Resposta à terapia e conclusão de pelo menos um ciclo de terapia de consolidação, e com o estado da doença preenchendo um dos critérios de "alto risco" mencionados no momento do reestadiamento da doença pós-indução, conforme já descrito acima
• Recuperação hematológica da indução e outra terapia pós-remissão (contagem absoluta de neutrófilos [CAN] > 200/ul, contagem de plaquetas > 20.000/ul) no momento da intervenção do estudo
• Nenhum plano para transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses
• Expressão elevada acima da linha de base de WT1 na medula óssea ou sangue periférico
• Além disso, os pacientes tratados no estágio 1, coorte nº 3, devem ser soropositivos para o vírus Epstein-Barr (EBV), dada a inclusão de células T derivadas de um subconjunto específico de EBV neste grupo
• Remissão morfológica contínua (< 5% de blastos na medula, sem blastos circulantes ou recidiva extramedular conhecida) dentro de 6 semanas após receber a intervenção do estudo (especificada como infusão de células T para a coorte 1 ou o início da quimioterapia linfodepletora para as coortes 2 e 3)
• ELEGIBILIDADE PARA BRAÇO DE OBSERVAÇÃO
• O paciente atende a todos os critérios de elegibilidade para inscrição, mas não apresenta expressão de HLA-A*0201, conforme necessário para inscrição no grupo de tratamento e para aférese

Critério de exclusão:

• Doença autoimune ativa (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, doença pulmonar infiltrativa, doença inflamatória intestinal) em que a possível progressão durante o tratamento seria considerada inaceitável pelos investigadores
• Transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) anterior
• Qualquer condição ou toxicidade de órgão considerada pelo investigador principal (PI) ou pelo médico assistente que coloque o paciente em risco inaceitável para tratamento no protocolo
• Mulheres grávidas, lactantes, homens ou mulheres com capacidade reprodutiva que não desejam ou não podem usar métodos contraceptivos eficazes ou abstinência; mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de duas semanas antes da inscrição e início do tratamento
• Imunossupressão clinicamente significativa e contínua, incluindo, mas não limitado a: agentes imunossupressores sistêmicos, como ciclosporina ou corticosteróides (em uma dose equivalente de 0,5 mg de prednisona/kg por dia, ou superior), leucemia linfocítica crônica (CLL), vírus da imunodeficiência humana não controlado (HIV) infecção (carga viral não tratada ou detectável dentro de 3 meses após a inscrição)
• Leucemia promielocítica aguda (leucemia M3, de acordo com a classificação franco-americana-britânica)

EXCLUSÃO PARA TRATAMENTO COM CÉLULAS CD8+ TRANSDUZIDAS POR TCRC4

• Incapaz de gerar células T CD8+ específicas de WT1 específicas para antígenos para infusões; no entanto, se um número de células inferior ao planejado estiver disponível, o paciente terá a opção de receber as células T específicas de WT1 geradas
• Os esteroides sistêmicos devem ser interrompidos 2 semanas antes do início do tratamento; esteróides tópicos e inalados são permitidos
• Leucemia sintomática e refratária do sistema nervoso central (SNC)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 200/ul antes do tratamento
• Plaquetas < 20.000/ul antes do tratamento

• Se um paciente atender a outra elegibilidade de tratamento, mas demonstrar atraso ou recuperação deficiente das contagens de sangue periférico para os limiares de neutrófilos e/ou plaquetas acima, o tratamento com a intervenção de células T será permitido se:

  • As contagens de neutrófilos e/ou plaquetas permanecem abaixo dos limites após um período de pelo menos 6 semanas desde a última quimioterapia sistêmica; OU as contagens de neutrófilos e/ou plaquetas permanecem abaixo dos limites no contexto de uma terapia de manutenção, como a midostaurina; e
  • O paciente tem leucemia detectável (p. citometria de fluxo positiva ou MRD por FISH ou teste molecular); e
  • O PL. ou o médico assistente documenta que a causa provável das citopenias é uma doença subjacente em oposição a outra causa (p. medicamento)
• Toxicidades cardíacas, pulmonares, renais, gastrointestinais ou hepáticas em curso >= grau 3 de acordo com os critérios de toxicidade do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4
• Pontuação do status de desempenho de Karnofsky (idade >= 16 anos) ou pontuação de jogo de Lansky (idade < 16 anos) =< 40%
• Condições médicas ou psicológicas que, de acordo com o PI, tornariam o paciente candidato inadequado para terapia celular
• Gravidez ou amamentação; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro ou na urina dentro de 14 dias antes da primeira dose de infusões de células T específicas para WT1; mulher sem potencial para engravidar será definida como pós-menopáusica há mais de um ano ou que tenha feito laqueadura bilateral ou histerectomia; todos os receptores de células T específicas para WT1 serão aconselhados a usar controle de natalidade eficaz durante a participação neste estudo e por 12 meses após a última infusão de células T
• Tratamento com alentuzumabe ou outros anticorpos depletores de células T dentro de 6 meses de terapia com células T

• Nova infecção documentada dentro de 24 horas após a infusão de células T, ou preocupação com nova infecção sugerida por uma temperatura oral > 38,2 graus Celsius (C) dentro de 24 horas após a infusão de células T

  • Em pacientes com células T atrasadas devido ao desenvolvimento de febre (temperatura oral > 38,2 graus C) e que subsequentemente se tornam afebris (38,2 graus C ou menos) por 24 horas sem infecção documentada, células T podem ser administradas
  • Em pacientes com uma nova infecção documentada dentro de 24 horas após a infusão planejada de células T, eles podem receber células T após a administração de terapia antibiótica dirigida e se subsequentemente permanecerem afebris (38,2 graus C ou menos) por pelo menos 24 horas, e se for considerado clinicamente apropriado pelo Pl
  • Infecções pré-existentes que requerem terapia de manutenção crônica (por exemplo, vírus da hepatite B crônica [HBV] ou infecções bacterianas tratadas) não são uma exclusão para infusão de células T, desde que os pacientes estejam em terapia antimicrobiana apropriada por pelo menos 1 mês (por exemplo, para infecção viral crônica por hepatite B ou C) e que permaneçam afebris e sem evidência sintomática de infecção crônica descontrolada dentro de 24 horas após a infusão de células T; os pacientes também devem ter um teste de HIV negativo por carga viral dentro de 3 meses de tratamento