Laboratóriumban kezelt (központi memória/naiv) CD8+ T-sejtek újonnan diagnosztizált vagy kiújult akut myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• (nem M3) akut mieloid leukémiában (AML) szenvedő betegek
• A betegeknek >= 15 kg-nak kell lenniük
• A betegeknek vagy a szülőknek/törvényes gyámnak képesnek kell lennie arra, hogy tájékozott beleegyezését adja
• A betegeknek képesnek kell lenniük vér- és velőmintákat adni, és részt kell venniük az ehhez a protokollhoz szükséges eljárásokon

• A WT1 fokozott expressziója a kezelés előtti csontvelőben vagy a perifériás vérben két módszer egyikével:

  • A WT1 fokozott expressziója akkor határozható meg, ha a WT1 kópiáinak száma osztva az ABL x 10^4 kópiáinak számával > 250 a csontvelő esetében, vagy > 50 a perifériás vér esetében;
  • A WT1 túlzott expresszióját az immunhisztokémiai festéssel (IHC) határozzák meg a blasztokban a szomszédos normál mieloid és eritroid prekurzorokkal összehasonlítva, amint azt Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance patológusa határozta meg.
• A betegség indukciós kemoterápiára adott válaszának kimutatása, amelyben a betegeknek morfológiai remissziót kell elérniük (a csontvelőnek legalább 10%-ban sejtes, morfológiai áttekintés alapján 5%-nál kevesebb blaszt) 1-2 indukciós ciklus után, függetlenül a minimális reziduális betegségtől vagy a nem teljes hematológiai állapottól felépülés (CRi)/nem teljes thrombocyta-visszanyerés (CRp) állapota

• A "nagy kockázatú" betegség meghatározása; az alanyoknak meg kell felelniük a "nagy kockázatú betegség" egyik meghatározó tényezőjének, vagyis allogén őssejt-transzplantáció nélkül nagyon nagy kockázatnak kell lenniük a relapszusra, az alábbi kritériumok egyike szerint:

  • A diagnózis időpontjában „kedvezőtlen” kockázatú betegség megjelölése, amelyet a citogenetikai és molekuláris rendellenességek határoznak meg, amelyeket a 2017-es European LeukemiaNet (ELN) az AML diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó iránymutatásaiban kifejezetten körvonalaztak; ezek a betegek megfelelnek a "magas kockázatú" jelölésnek, függetlenül a minimális reziduális betegségtől vagy a CRi/CRp státusztól
  • Kiújult leukémia; olyan citogenetikai vagy molekuláris besorolású betegek, akiknél az ELN kockázata eltérő, és akiknél a betegség visszaesése legalább 6 hónapos remisszió után következik be, de ezt követően ismételt indukciós kemoterápiával elérik a második teljes remissziót; ezek a betegek megfelelnek a "magas kockázatú" jelölésnek, függetlenül a minimális reziduális betegségtől vagy a CRi/CRp státusztól

  • Minimális reziduális betegség, amelyet úgy határoz meg, hogy a betegség a következő kritériumok egyike szerint kimutatható, de egyébként morfológiai remisszióban van

    • MRD áramlási citometriával az indukciós kemoterápia után vagy a konszolidációs kemoterápia során bármikor, amikor a betegek egyébként morfológiai remisszióban lévőnek minősülnek, és az áramlási citometrikus analízissel azonosított abnormális mieloid blasztok határozzák meg
    • Citogenetikus MRD, amelyet egy betegség-specifikus kóros kariotípus határoz meg bármely ponton olyan betegeknél, akik egyébként morfológiai remisszióban vannak

    • Molekuláris minimális reziduális betegség (MRD) a következő markerek egyikével, az alábbiak szerint, olyan betegeknél, akik egyébként morfológiai remisszióban vannak:

      • A normalizált kópiaszám (NCN) > 0,001 a CBFB/MYHI1 esetében vagy a normalizált kópiaszám (NCN) > 0,050 az AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) esetében legalább 4 konszolidációs kemoterápia ciklus után
      • A CBFB/MYH11 vagy az AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) < 2 log csökkenése a csontvelőben az indukció utáni betegség-újrakezelés idején (közvetlenül 1-2 ciklus indukciós terápia után)
    • CRi/CRp, a neutrofilszám < 1000/ul (CRi) és/vagy a thrombocytaszám < 100 000/ul (CRp) meghatározása szerint, de egyébként morfológiai remisszióban van; gyermekgyógyászati ​​betegeknél < 80 000/ul thrombocyta küszöbértéket kell alkalmazni, a konszenzusos gyermekgyógyászati ​​válaszkritériumok szerint
• Humán leukocita antigén (HLA)-A*02:01 expressziónak jelen kell lennie ahhoz, hogy a beteg a kezelési karon legyen, a HLA-A*02:01 expresszió hiányzik a megfigyelő karba kijelölt betegeknél

AFERESZISRE/VÉRETRE VALÓ JOGOSULTSÁG:

• HLA-A*02:01 kifejezés

TCRC4-TRANSDUCED CD8+ SEJTEKKEL VALÓ KEZELÉSRE

• A terápiára adott válasz és a konszolidációs terápia legalább egy ciklusának befejezése, valamint a betegség állapota megfelel a fent említett "magas kockázatú" kritériumok egyikének az indukció utáni betegség-újrakezelés időpontjában, ahogyan már fentebb vázoltuk.
• Hematológiai felépülés az indukciós és egyéb poszt-remissziós terápiából (abszolút neutrofilszám [ANC] > 200/ul, trombocitaszám > 20 000/ul) a vizsgálati beavatkozás időpontjában
• Nincs terv allogén őssejt-transzplantációra 3 hónapon belül
• A WT1 kiindulási értékéhez képest emelkedett expresszió a csontvelőben vagy a perifériás vérben
• Ezenkívül az 1. stádiumban, a 3. kohorszban kezelt betegeknek Epstein-Barr vírus (EBV) szeropozitívnak kell lenniük, tekintettel arra, hogy ebbe a csoportba az EBV-specifikus alcsoportból származó T-sejtek is bekerültek.
• Folyamatos morfológiai remisszió (<5% blastok a csontvelőben, nincsenek keringő blasztok vagy ismert extramedulláris relapszus) a vizsgálati beavatkozást követő 6 héten belül (az 1. kohorsz esetében T-sejt-infúzióként vagy a 2. és 3. kohorsz limfodepléciós kemoterápia kezdetén)
• MEGFIGYELÉSI KARRA JOGOSULTSÁG
• A beteg megfelel a felvételre vonatkozó összes jogosultsági feltételnek, de hiányzik a HLA-A*0201 expressziója, ami szükséges ahhoz, hogy a kezelőkarba és az aferézisbe kerüljön.

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun betegségek (pl. szisztémás lupus erythematosus, vasculitis, infiltráló tüdőbetegség, gyulladásos bélbetegség), amelyekben a kezelés alatti lehetséges progressziót a vizsgálók elfogadhatatlannak tartanák
• Korábbi allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT)
• Bármilyen állapot vagy szervi toxicitás, amelyről a vizsgálatvezető (PI) vagy a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a beteget elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki a protokollban szereplő kezelés szempontjából.
• Terhes nők, szoptató anyák, szaporodási képességű férfiak vagy nők, akik nem hajlandók vagy nem tudnak hatékony fogamzásgátlást vagy absztinenciát alkalmazni; a fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk a felvétel és a kezelés megkezdése előtt két héten belül
• Klinikailag jelentős és folyamatos immunszuppresszió, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás immunszuppresszív szerek, például ciklosporin vagy kortikoszteroidok (egyenértékű napi 0,5 mg prednizon/ttkg vagy nagyobb dózisban), krónikus limfocitás leukémia (CLL), ellenőrizetlen humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés (kezeletlen vagy kimutatható vírusterhelés a beiratkozást követő 3 hónapon belül)
• Akut promielocitás leukémia (M3 leukémia, francia-amerikai-brit besorolás szerint)

KIZÁRÁS A TCRC4-TRANSZDUCÍTOTT CD8+ SEJTEK KEZELÉSÉRE

• Nem sikerült antigén-specifikus WT1-specifikus CD8+ T-sejteket létrehozni infúziókhoz; ha azonban a tervezettnél kisebb számú sejt áll rendelkezésre, a páciensnek lehetősége lesz megkapni a generált WT1-specifikus T-sejteket.
• A szisztémás szteroidok szedését 2 héttel a kezelés megkezdése előtt le kell állítani; helyi és inhalációs szteroidok megengedettek
• Tüneti és refrakter központi idegrendszeri (CNS) leukémia
• Abszolút neutrofilszám (ANC) < 200/ul a kezelés előtt
• Thrombocytaszám < 20 000/ul a kezelés előtt

• Ha a beteg más kezelési jogosultságnak is megfelel, de egyébként a perifériás vérszáma késve vagy rosszul áll vissza a fenti neutrofil- és/vagy thrombocyta-küszöbértékre, akkor a T-sejt-beavatkozással történő kezelés engedélyezhető, ha:

  • A neutrofil- és/vagy vérlemezkeszám a küszöbérték alatt marad az utolsó szisztémás kemoterápia után legalább 6 hét elteltével; VAGY a neutrofil- és/vagy vérlemezkeszám a küszöbérték alatt marad a fenntartó terápia, például a midostaurin alkalmazásakor; és
  • A betegnek kimutatható leukémiája van (pl. áramlási citometria pozitív vagy MRD FISH vagy molekuláris teszteléssel); és
  • A P.l. vagy a kezelőorvos dokumentálja, hogy a cytopenia valószínű oka az alapbetegség, nem pedig egy másik ok (pl. gyógyszer)
• Folyamatban lévő >= 3. fokozatú szív-, tüdő-, vese-, gasztrointesztinális vagy májtoxicitás a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (CTCAE) 4. verziójának toxicitási kritériumai szerint
• Karnofsky teljesítmény státusz pontszám (életkor >= 16 év) vagy Lansky játék pontszám (életkor < 16 év) = < 40%
• Orvosi vagy pszichológiai állapotok, amelyek a PI szerint alkalmatlanná tennék a beteget a sejtterápiára
• Terhesség vagy szoptatás; a fogamzóképes korú nőknél a béta-humán koriongonadotropin (hCG) terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie a szérumban vagy a vizeletben a WT1-specifikus T-sejt-infúziók első adagja előtt 14 napon belül; a nem fogamzóképes nő egy évnél régebbi posztmenopauzás, vagy kétoldali petevezeték-lekötésen vagy méheltávolításon esett át; minden WT1-specifikus T-sejt-recipiensnek azt tanácsoljuk, hogy hatékony születésszabályozást alkalmazzon a vizsgálatban való részvétel során és az utolsó T-sejt-infúziót követő 12 hónapig
• Kezelés alemtuzumabbal vagy más T-sejt-lebontó antitestekkel a T-sejt-kezelést követő 6 hónapon belül

• Dokumentált új fertőzés a T-sejt-infúziót követő 24 órán belül, vagy új fertőzés miatti aggodalom, amint azt a szájhőmérséklet >38,2 Celsius fok (C) sugallja a T-sejt-infúziót követő 24 órán belül

  • Azoknak a betegeknek, akiknek a T-sejtjei a láz kialakulása miatt késtek (orális hőmérséklet > 38,2 °C), és akik ezt követően 24 órán keresztül lázasak (38,2 °C vagy kevesebb) dokumentált fertőzés nélkül, T-sejtek adhatók be.
  • A dokumentált új fertőzésben szenvedő betegek a tervezett T-sejt-infúziót követő 24 órán belül folytathatják a T-sejtek beadását az irányított antibiotikus terápia beadása után, és ha ezt követően legalább 24 órán keresztül láztalanok maradnak (38,2 °C vagy kevesebb), és ha azt klinikailag megfelelőnek ítéli a Pl
  • Már meglévő fertőzések, amelyek krónikus fenntartó terápiát igényelnek (pl. krónikus hepatitis B vírus [HBV] vagy kezelt bakteriális fertőzések) nem zárják ki a T-sejt-infúziót mindaddig, amíg a betegek legalább 1 hónapig megfelelő antimikrobiális terápiában részesülnek (pl. krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzés esetén), és akik továbbra is lázasak és kontrollálatlan krónikus fertőzésre utaló tünetek nélkül a T-sejt-infúziót követő 24 órán belül; A kezelést követő 3 hónapon belül a betegeknek a vírusterhelés alapján negatív HIV-teszttel kell rendelkezniük