Laboratorně léčené (centrální paměť/naivní) CD8+ T buňky při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou nebo recidivující akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s (non-M3) akutní myeloidní leukémií (AML)
• Pacienti musí mít >= 15 kg
• Pacienti nebo rodiče/zákonní zástupci musí být schopni dát informovaný souhlas
• Pacienti musí být schopni poskytnout vzorky krve a kostní dřeně a podstoupit procedury požadované pro tento protokol

• Zvýšená exprese WT1 v kostní dřeni nebo periferní krvi před léčbou jednou ze dvou metod:

  • Zvýšená exprese WT1 stanovena, pokud počet kopií WT1 dělený počtem kopií ABL x 10^4 je > 250 pro kostní dřeň nebo > 50 pro periferní krev;
  • Prokázání nadměrné exprese WT1 bude stanoveno imunohistochemickým barvením (IHC) v blastech ve srovnání se sousedními normálními myeloidními a erytroidními prekurzory, jak určil patolog Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance
• Prokázání odpovědi onemocnění na indukční chemoterapii, kdy pacienti musí dosáhnout morfologické remise (dřeň, která je alespoň 10 % buněčná s < 5 % blastů na morfologickém přehledu) po 1–2 indukčních cyklech, bez ohledu na minimální reziduální onemocnění nebo neúplné hematologické stav obnovy (CRi)/incomplete platelet recovery (CRp).

• Stanovení „vysoce rizikového“ onemocnění; subjekty musí splňovat jeden z determinantů „nemoci s vysokým rizikem“, pokud jde o velmi vysoké riziko relapsu bez alogenní transplantace kmenových buněk, podle jednoho z následujících kritérií:

  • Označení „nepříznivého“ rizikového onemocnění v době diagnózy, jak je definováno cytogenetickými a molekulárními abnormalitami konkrétně uvedenými v pokynech European LeukemiaNet (ELN) z roku 2017 pro diagnostiku a léčbu AML; tito pacienti budou splňovat označení „vysoké riziko“ bez ohledu na minimální reziduální onemocnění nebo stav CRi/CRp
  • Recidivující leukémie; pacienti s cytogenetickou nebo molekulární klasifikací s jiným než nepříznivým rizikem ELN, u kterých se po minimální době trvání remise 6 měsíců prokáže relaps onemocnění, ale kteří poté dosáhnou druhé kompletní remise opakovanou indukční chemoterapií; tito pacienti budou splňovat označení „vysoké riziko“ bez ohledu na minimální reziduální onemocnění nebo stav CRi/CRp

  • Minimální reziduální onemocnění, jak je definováno jako detekovatelné onemocnění podle jednoho z následujících kritérií, ale jinak je v morfologické remisi

    • MRD průtokovou cytometrií kdykoli po indukční chemoterapii nebo během konsolidační chemoterapie, pokud jsou pacienti jinak klasifikováni jako pacienti v morfologické remisi a jak je definováno jakýmikoli abnormálními myeloidními blasty identifikovanými analýzou průtokovou cytometrií
    • Cytogenetické MRD, jak je definováno abnormálním karyotypem specifickým pro onemocnění v kterémkoli bodě u pacientů, kteří jsou jinak v morfologické remisi

    • Molekulární minimální reziduální nemoc (MRD) s jedním z následujících markerů, jak je uvedeno níže, u pacientů, kteří jsou jinak v morfologické remisi:

      • Normalizovaný počet kopií (NCN) > 0,001 pro CBFB/MYHI1 nebo normalizovaný počet kopií (NCN) > 0,050 pro AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) po alespoň 4 cyklech konsolidační chemoterapie
      • Snížení < 2 log buď CBFB/MYH11 nebo AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) v kostní dřeni v době postindukčního restagingu onemocnění (ihned po 1-2 cyklech indukční terapie)
    • CRi/CRp, jak je definováno počtem neutrofilů < 1000/ul (CRi) a/nebo počtem krevních destiček < 100 000/ul (CRp), ale jinak je v morfologické remisi; u pediatrických pacientů bude použit práh krevních destiček < 80 000/ul, podle konsenzuálních kritérií pediatrické odpovědi
• Aby byl pacient v léčebné větvi, musí být přítomna exprese lidského leukocytárního antigenu (HLA)-A*02:01, u pacientů určených do pozorovací větve chybí exprese HLA-A*02:01

ZPŮSOBILOST PRO AFERÉZU/ODBĚR KRVE:

• Výraz HLA-A*02:01

ZPŮSOBILOST PRO LÉČBU CD8+ BUŇKAMI PŘENESENÝMI TCRC4

• Reakce na terapii a dokončení alespoň jednoho cyklu konsolidační terapie a stav onemocnění splňující jedno z výše uvedených „vysokorizikových“ kritérií v době postindukčního restagingu onemocnění, jak již bylo uvedeno výše
• Hematologické zotavení z indukční a jiné postremisní terapie (absolutní počet neutrofilů [ANC] > 200/ul, počet krevních destiček > 20 000/ul) v době intervence studie
• Žádný plán alogenní transplantace kmenových buněk do 3 měsíců
• Zvýšená exprese nad výchozí hodnotu WT1 v kostní dřeni nebo periferní krvi
• Navíc pacienti léčení ve stadiu 1, kohorta č. 3 musí být séropozitivní na virus Epstein-Barrové (EBV), vzhledem k zahrnutí T buněk odvozených z podskupiny specifické pro EBV do této skupiny
• Pokračující morfologická remise (< 5 % blastů v kostní dřeni, žádné cirkulující blasty nebo známý extramedulární relaps) do 6 týdnů od přijetí studijní intervence (specifikováno jako infuze T buněk pro kohortu 1 nebo zahájení lymfodepleční chemoterapie pro kohorty 2 a 3)
• ZPŮSOBILOST K POZOROVÁNÍ ARM
• Pacient splňuje všechna kritéria způsobilosti pro zařazení, ale postrádá expresi HLA-A*0201, jak je potřeba pro zařazení do léčebné větve a pro aferézu

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění (např. systémový lupus erythematodes, vaskulitida, infiltrující onemocnění plic, zánětlivé onemocnění střev), u nichž by případná progrese během léčby byla zkoušejícími považována za nepřijatelnou
• Předchozí alogenní transplantace hematopoetických buněk (HCT)
• Jakýkoli stav nebo orgánová toxicita, o které se hlavní zkoušející (PI) nebo ošetřující lékař domnívá, že pacienta vystaví nepřijatelnému riziku léčby podle protokolu
• Těhotné ženy, kojící matky, muži nebo ženy s reprodukční schopností, kteří nechtějí nebo nemohou používat účinnou antikoncepci nebo abstinují; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do dvou týdnů před zařazením do studie a zahájením léčby
• Klinicky významná a pokračující imunosuprese včetně, ale bez omezení na: systémová imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo kortikosteroidy (v ekvivalentní dávce 0,5 mg prednisonu/kg za den nebo vyšší), chronická lymfocytární leukémie (CLL), virus nekontrolované lidské imunodeficience (HIV) infekce (neléčená nebo detekovatelná virová nálož do 3 měsíců od zařazení)
• Akutní promyelocytární leukémie (leukémie M3, podle francouzsko-americké-britské klasifikace)

VYLOUČENÍ LÉČBY CD8+ BUŇKAMI PŘENESENÝMI TCRC4

• Nelze vytvořit antigen-specifické WT1-specifické CD8+ T buňky pro infuze; pokud je však k dispozici nižší než plánovaný počet buněk, pacient bude mít možnost získat vytvořené T buňky specifické pro WT1
• Systémové steroidy by měly být vysazeny 2 týdny před zahájením léčby; topické a inhalační steroidy jsou povoleny
• Symptomatická a refrakterní leukémie centrálního nervového systému (CNS).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 200/ul před léčbou
• Krevní destičky < 20 000/ul před léčbou

• Pokud pacient splňuje nárok na jinou léčbu, ale jinak prokáže opožděnou nebo špatnou obnovu počtu periferní krve na výše uvedené prahové hodnoty neutrofilů a/nebo krevních destiček, bude léčba intervencí T lymfocytů povolena, pokud:

  • Počet neutrofilů a/nebo krevních destiček zůstává pod prahovými hodnotami po období alespoň 6 týdnů od poslední systémové chemoterapie; OR počet neutrofilů a/nebo krevních destiček zůstává pod prahovými hodnotami při nastavení udržovací terapie, jako je midostaurin; a
  • Pacient má detekovatelnou leukémii (např. průtoková cytometrie pozitivní nebo MRD pomocí FISH nebo molekulárního testování); a
  • P.l. nebo ošetřující lékař dokumentuje, že pravděpodobná příčina cytopenií je základní onemocnění na rozdíl od jiné příčiny (např. léky)
• Probíhající >= kardiální, plicní, renální, gastrointestinální nebo jaterní toxicita 3. stupně podle kritérií toxicity Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) verze 4
• Skóre stavu výkonnosti Karnofsky (věk >= 16 let) nebo skóre hry Lansky (věk < 16 let) =< 40 %
• Lékařské nebo psychologické stavy, které by podle PI učinily pacienta nevhodným kandidátem pro buněčnou terapii
• Těhotenství nebo kojení; ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo moči do 14 dnů před první dávkou infuzí T-buněk specifických pro WT1; žena s potenciálem otěhotnět bude definována jako postmenopauzální žena po dobu delší než jeden rok nebo po oboustranném podvázání vejcovodů nebo hysterektomii; všem příjemcům T lymfocytů specifických pro WT1 bude doporučeno, aby během účasti v této studii a po dobu 12 měsíců po poslední infuzi T lymfocytů používali účinnou antikoncepci
• Léčba alemtuzumabem nebo jinými protilátkami poškozujícími T lymfocyty během 6 měsíců od terapie T lymfocyty

• Zdokumentovaná nová infekce během 24 hodin po infuzi T buněk nebo obava z nové infekce, jak naznačuje orální teplota > 38,2 stupňů Celsia (C) během 24 hodin po infuzi T buněk

  • U pacientů, kteří mají T buňky zpožděné kvůli rozvoji horečky (orální teplota > 38,2 °C) a kteří se následně stanou afebrilními (38,2 °C nebo méně) po dobu 24 hodin bez zdokumentované infekce, mohou být T buňky podány
  • U pacientů s prokázanou novou infekcí do 24 hodin od plánované infuze T buněk mohou pokračovat v podávání T buněk po podání řízené antibiotické terapie a pokud následně zůstanou afebrilní (38,2 stupňů C nebo méně) po dobu alespoň 24 hodin, a pokud to Pl
  • Preexistující infekce vyžadující chronickou udržovací léčbu (např. chronická virová hepatitida B [HBV] nebo léčené bakteriální infekce) nejsou vyloučením z infuze T-buněk, pokud jsou pacienti na vhodné antimikrobiální léčbě po dobu alespoň 1 měsíce (např. pro chronickou virovou hepatitidu B nebo C) a zůstávají afebrilní a bez symptomatického důkazu nekontrolované chronické infekce během 24 hodin po infuzi T buněk; pacienti by také měli mít negativní HIV test na virovou nálož do 3 měsíců od léčby