Laboratoriebehandlade (centralminne/naiva) CD8+ T-celler vid behandling av patienter med nydiagnostiserad eller återfallande akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter med (icke-M3) akut myeloid leukemi (AML)
• Patienterna måste väga >= 15 kg
• Patienter eller föräldrar/vårdnadshavare ska kunna ge informerat samtycke
• Patienterna måste kunna ge blod- och märgprover och genomgå de procedurer som krävs för detta protokoll

• Förhöjt uttryck av WT1 i benmärg eller perifert blod före behandling med någon av två metoder:

  • Ökat uttryck av WT1 bestäms om antalet kopior av WT1 dividerat med antalet kopior av ABL x 10^4 är > 250 för benmärg eller > 50 för perifert blod;
  • Demonstration av WT1-överuttryck kommer att bestämmas genom immunhistokemisk färgning (IHC) i blaster jämfört med angränsande normala myeloid- och erytroidaprekursorer, enligt bestämningen av en patolog från Fred Hutchinson/Seattle Cancer Care Alliance
• Demonstration av sjukdomssvar på induktionskemoterapi, genom att patienter måste ha uppnått en morfologisk remission (märg som är minst 10 % cellulär med < 5 % blaster vid morfologisk granskning) efter 1-2 induktionscykler, oavsett minimal kvarvarande sjukdom eller ofullständig hematologisk status för återhämtning (CRi)/ofullständig trombocytåterställning (CRp).

• Bestämning av "högrisk" sjukdom; försökspersoner måste uppfylla en av bestämningsfaktorerna för "högrisksjukdom", i termer av att de löper mycket hög risk för återfall utan allogen stamcellstransplantation, enligt något av följande kriterier:

  • En beteckning på "ogynnsam" risksjukdom vid tidpunkten för diagnos, enligt definitionen av cytogenetiska och molekylära abnormiteter som specifikt beskrivs i 2017 European LeukemiaNet (ELN) riktlinjer för diagnos och hantering av AML; dessa patienter kommer att uppfylla "högrisk"-beteckningen, oavsett minimal kvarvarande sjukdom eller CRi/CRp-status
  • Återfall leukemi; patienter med annan cytogenetisk eller molekylär klassificering än negativ risk av ELN som fortsätter att visa sjukdomsåterfall efter en minsta varaktighet av remission på 6 månader, men som sedan uppnår en andra fullständig remission med upprepad induktionskemoterapi; dessa patienter kommer att uppfylla "högrisk"-beteckningen, oavsett minimal kvarvarande sjukdom eller CRi/CRp-status

  • Minimal kvarvarande sjukdom, definierad genom att ha detekterbar sjukdom enligt något av följande kriterier, men i övrigt vara i morfologisk remission

    • MRD genom flödescytometri när som helst efter induktionskemoterapi eller under konsolideringskemoterapi, när patienter på annat sätt klassificeras som i morfologisk remission, och som definieras av eventuella onormala myeloidblaster identifierade genom flödescytometrisk analys
    • Cytogenetisk MRD, som definieras av en sjukdomsspecifik onormal karyotyp när som helst hos patienter som annars är i morfologisk remission

    • Molecular minimal residual disease (MRD) med en av följande markörer, som specificeras nedan, hos patienter som annars är i morfologisk remission:

      • Ett normaliserat kopietal (NCN) på > 0,001 för CBFB/MYHI1 eller ett normaliserat kopietal (NCN) på > 0,050 för AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) efter minst 4 cykler av konsolideringskemoterapi
      • En < 2 log reduktion av antingen CBFB/MYH11 eller AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) i benmärgen vid tidpunkten för post-induktion sjukdomen återhämtning (omedelbart efter 1-2 cykler av induktionsterapi)
    • CRi/CRp, enligt definitionen av neutrofilantal < 1000/ul (CRi) och/eller trombocytantal < 100 000/ul (CRp), men i övrigt i morfologisk remission; hos pediatriska patienter kommer en trombocyttröskel på < 80 000/ul att användas, enligt konsensuskriterier för pediatriska svar
• Humant leukocytantigen (HLA)-A*02:01-uttryck måste finnas för att patienten ska vara i behandlingsarmen, HLA-A*02:01-uttryck saknas hos patienter som utsetts till observationsarmen

BEHÖRIGHET FÖR AFERES/BLODTAGNING:

• HLA-A*02:01 uttryck

BEHÖRIGHET FÖR BEHANDLING MED TCRC4-TRANSDUCERADE CD8+-CELLER

• Svar på terapi och fullbordande av minst en cykel av konsolideringsterapi, och med sjukdomsstatus som uppfyller ett av de ovannämnda "högrisk"-kriterierna vid tidpunkten för post-induktion av sjukdomen återupplivas som redan beskrivits ovan
• Hematologisk återhämtning från induktion och annan behandling efter remission (absolut neutrofilantal [ANC] > 200/ul, trombocytantal > 20 000/ul) vid tidpunkten för studieinterventionen
• Ingen plan för allogen stamcellstransplantation inom 3 månader
• Förhöjt uttryck över baslinjen för WT1 i benmärg eller perifert blod
• Dessutom måste patienter som behandlas i steg 1, kohort #3 vara Epstein-Barr-virus (EBV) seropositiva, med tanke på inkluderingen av T-celler härledda från en EBV-specifik undergrupp i denna grupp
• Fortsatt morfologisk remission (< 5 % blaster i märgen, inga cirkulerande blaster eller känt extramedullärt återfall) inom 6 veckor efter mottagandet av studieinterventionen (specificerat som T-cellsinfusion för kohort 1, eller början av lymfodpletande kemoterapi för kohorter 2 och 3)
• BEHÖRIGHET FÖR OBSERVATIONSARM
• Patienten uppfyller alla behörighetskriterier för inskrivning, men saknar uttryck för HLA-A*0201 som behövs för att registreras på behandlingsarmen och för aferes

Exklusions kriterier:

• Aktiv autoimmun sjukdom (t.ex. systemisk lupus erythematosus, vaskulit, infiltrerande lungsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom) där eventuell progression under behandlingen skulle anses oacceptabel av utredarna
• Tidigare allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT)
• Varje tillstånd eller organtoxicitet som av huvudutredaren (PI) eller den behandlande läkaren bedöms utsätta patienten för en oacceptabel risk för behandling enligt protokollet
• Gravida kvinnor, ammande mödrar, män eller kvinnor med reproduktionsförmåga som är ovilliga eller oförmögna att använda effektiv preventivmedel eller abstinens; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom två veckor före inskrivning och påbörjande av behandling
• Kliniskt signifikant och pågående immunsuppression inklusive men inte begränsat till: systemiska immunsuppressiva medel som ciklosporin eller kortikosteroider (vid en ekvivalent dos på 0,5 mg prednison/kg per dag eller högre), kronisk lymfatisk leukemi (KLL), okontrollerat humant immunbristvirus (HIV)-infektion (obehandlad eller detekterbar virusmängd inom 3 månader efter inskrivning)
• Akut promyelocytisk leukemi (M3 leukemi, enligt fransk-amerikansk-brittisk klassificering)

EXKLUSION FÖR BEHANDLING MED TCRC4-TRANSDUCERADE CD8+-CELLER

• Kan inte generera antigenspecifika WT1-specifika CD8+ T-celler för infusioner; men om ett lägre antal celler än planerat är tillgängligt kommer patienten att ha möjlighet att ta emot de genererade WT1-specifika T-cellerna
• Systemiska steroider ska avbrytas 2 veckor innan behandlingsstart; topikala och inhalerade steroider är tillåtna
• Symtomatisk och refraktär leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
• Absolut neutrofilantal (ANC) < 200/ul före behandling
• Trombocyter < 20 000/ul före behandling

• Om en patient uppfyller annan behandlingsberättigande men på annat sätt visar försenad eller dålig återhämtning av perifert blodtal till ovanstående neutrofil- och/eller trombocyttröskelvärden, kommer behandling med T-cellsintervention att tillåtas om:

  • Antalet neutrofiler och/eller trombocyter förblir under tröskelvärdena efter en period på minst 6 veckor från den senaste systemiska kemoterapin; ELLER antalet neutrofiler och/eller trombocyter förblir under tröskelvärdena vid underhållsbehandling, såsom midostaurin; och
  • Patienten har påvisbar leukemi (t. flödescytometri positiv eller MRD genom FISH eller molekylär testning); och
  • P.l. eller behandlande läkare dokumenterar att den troliga orsaken till cytopenier är underliggande sjukdom i motsats till en annan orsak (t.ex. medicin)
• Pågående >= grad 3 hjärt-, lung-, njur-, gastrointestinala eller levertoxiciteter enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4 toxicitetskriterier
• Karnofsky prestationsstatuspoäng (ålder >= 16 år) eller Lansky-spelpoäng (ålder < 16 år) =< 40 %
• Medicinska eller psykologiska tillstånd som, enligt PI, skulle göra patienten olämplig kandidat för cellterapi
• Graviditet eller amning; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstestresultat för serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (hCG) inom 14 dagar före den första dosen av WT1-specifika T-cellsinfusioner; kvinna som inte är fertil kommer att definieras som postmenopausal mer än ett år eller som har genomgått en bilateral tuballigation eller hysterektomi; alla mottagare av WT1-specifika T-celler kommer att uppmanas att använda effektiv preventivmedel under deltagande i denna studie och i 12 månader efter den sista T-cellsinfusionen
• Behandling med alemtuzumab eller andra T-cellsutarmande antikroppar inom 6 månader efter T-cellsbehandling

• Dokumenterad ny infektion inom 24 timmar efter T-cellsinfusion, eller oro för ny infektion som föreslås av en oral temperatur > 38,2 grader Celsius (C) inom 24 timmar efter T-cellsinfusion

  • I patienter som har T-celler försenade på grund av feberutveckling (oral temperatur > 38,2 grader C) och som därefter blir afebrila (38,2 grader C eller mindre) i 24 timmar utan en dokumenterad infektion, kan T-celler administreras
  • l patienter med en dokumenterad ny infektion inom 24 timmar efter planerad T-cellsinfusion, kan de fortsätta att få T-celler efter administrering av riktad antibiotikabehandling och om de därefter förblir afebrila (38,2 grader C eller mindre) i minst 24 timmar, och om det anses kliniskt lämpligt av Pl
  • Redan existerande infektioner som kräver kronisk underhållsbehandling (t. kronisk hepatit B-virus [HBV] eller behandlade bakterieinfektioner) är inte ett undantag för T-cellsinfusion så länge som patienter är på lämplig antimikrobiell behandling i minst 1 månad (t.ex. för kronisk hepatit B- eller C-virusinfektion) och som förblir afebrila och utan symtomatiska bevis för okontrollerad kronisk infektion inom 24 timmar efter T-cellsinfusion; Patienter bör också ha ett negativt HIV-test genom virusmängd inom 3 månader efter behandlingen