Лабораторно обработанные (центральная память/наивные) CD8+ Т-клетки при лечении пациентов с недавно диагностированным или рецидивирующим острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Пациенты с (не-M3) острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)
• Пациенты должны быть >= 15 кг
• Пациенты или родители/законные опекуны должны иметь возможность дать информированное согласие
• Пациенты должны иметь возможность сдать образцы крови и костного мозга и пройти процедуры, необходимые для данного протокола.

• Повышенная экспрессия WT1 в костном мозге или периферической крови до лечения любым из двух методов:

  • Повышенная экспрессия WT1 определяется, если количество копий WT1, деленное на количество копий ABL x 10^4, составляет > 250 для костного мозга или > 50 для периферической крови;
  • Демонстрация сверхэкспрессии WT1 будет определяться иммуногистохимическим окрашиванием (IHC) в бластах по сравнению с соседними нормальными миелоидными и эритроидными предшественниками, как определено патологом Фреда Хатчинсона / Seattle Cancer Care Alliance.
• Демонстрация реакции заболевания на индукционную химиотерапию, при которой пациенты должны достичь морфологической ремиссии (костный мозг, по крайней мере, на 10% клеточный с <5% бластов при морфологическом обзоре) после 1-2 циклов индукции, независимо от минимальной остаточной болезни или неполных гематологических состояние восстановления (CRi)/неполного восстановления тромбоцитов (CRp)

• Определение заболевания «высокого риска»; субъекты должны соответствовать одному из определяющих факторов «заболевания высокого риска» с точки зрения очень высокого риска рецидива без аллогенной трансплантации стволовых клеток в соответствии с одним из следующих критериев:

  • Обозначение заболевания с «неблагоприятным» риском на момент постановки диагноза, определяемое цитогенетическими и молекулярными аномалиями, конкретно изложенными в рекомендациях European LeukemiaNet (ELN) 2017 г. по диагностике и лечению ОМЛ; эти пациенты будут соответствовать статусу «высокого риска», независимо от минимальной остаточной болезни или статуса CRi/CRp
  • Рецидив лейкоза; пациенты с цитогенетической или молекулярной классификацией, отличной от неблагоприятного риска по ELN, которые продолжают демонстрировать рецидив заболевания после минимальной продолжительности ремиссии 6 месяцев, но которые затем достигают второй полной ремиссии с повторной индукционной химиотерапией; эти пациенты будут соответствовать статусу «высокого риска», независимо от минимальной остаточной болезни или статуса CRi/CRp

  • Минимальная остаточная болезнь, определяемая наличием обнаруживаемого заболевания по одному из следующих критериев, но в остальном находящегося в морфологической ремиссии.

    • МОБ с помощью проточной цитометрии в любое время после индукционной химиотерапии или во время консолидирующей химиотерапии, когда пациенты иначе классифицируются как находящиеся в морфологической ремиссии, и определяется любыми аномальными миелоидными бластами, выявленными с помощью проточного цитометрического анализа.
    • Цитогенетическая МОБ, определяемая по специфическому для заболевания аномальному кариотипу в любой момент у пациентов, которые в остальном находятся в морфологической ремиссии

    • Молекулярная минимальная остаточная болезнь (MRD) с одним из следующих маркеров, как указано ниже, у пациентов, которые в остальном находятся в морфологической ремиссии:

      • Нормализованное число копий (NCN) > 0,001 для CBFB/MYHI1 или нормализованное число копий (NCN) > 0,050 для AMLI/ETO (RUNXI/RUNX1T1) после не менее 4 циклов консолидирующей химиотерапии.
      • <2-кратное логарифмическое снижение либо CBFB/MYH11, либо AMLI/ETO (RUNX1/RUNX1T1) в костном мозге во время постиндукционной перестадии заболевания (сразу после 1-2 циклов индукционной терапии)
    • CRi/CRp, определяемый количеством нейтрофилов < 1000/мкл (CRi) и/или количеством тромбоцитов < 100 000/мкл (CRp), но в остальном в морфологической ремиссии; у педиатрических пациентов будет использоваться пороговое значение тромбоцитов < 80 000/мкл в соответствии с согласованными педиатрическими критериями ответа
• Экспрессия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-A*02:01 должна присутствовать для того, чтобы пациент находился в группе лечения, экспрессия HLA-A*02:01 отсутствовала у пациентов, назначенных для группы наблюдения

ПРАВО НА АФЕРЕЗ/СБОР КРОВИ:

• Выражение HLA-A*02:01

ПРИГОДНОСТЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ TCRC4-ТРАНСДУЦИОННЫМИ CD8+ КЛЕТКАМИ

• Ответ на терапию и завершение по крайней мере одного цикла консолидирующей терапии, а также состояние заболевания, соответствующее одному из вышеупомянутых критериев «высокого риска» во время постиндукционной повторной стадии заболевания, как уже указано выше.
• Гематологическое восстановление после индукционной и другой терапии после ремиссии (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] > 200/мкл, количество тромбоцитов > 20 000/мкл) на момент проведения исследования.
• Нет плана аллогенной трансплантации стволовых клеток в течение 3 месяцев
• Повышенная экспрессия выше исходного уровня WT1 в костном мозге или периферической крови
• Кроме того, пациенты, получающие лечение на этапе 1, когорта № 3, должны быть серопозитивными к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ), учитывая включение в эту группу Т-клеток, происходящих из подмножества, специфичного для ВЭБ.
• Продолжительная морфологическая ремиссия (< 5% бластов в костном мозге, отсутствие циркулирующих бластов или известный экстрамедуллярный рецидив) в течение 6 недель после получения исследуемого вмешательства (указанного как инфузия Т-клеток для когорты 1 или начало лимфодеплетирующей химиотерапии для когорт 2 и 3)
• ПРАВО ДЛЯ НАБЛЮДЕНИЯ
• Пациент соответствует всем критериям приемлемости для включения, но у него отсутствует экспрессия HLA-A*0201, что необходимо для включения в группу лечения и для афереза.

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание (например, системная красная волчанка, васкулит, инфильтративное заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника), при которых возможное прогрессирование во время лечения будет считаться исследователями неприемлемым
• Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (HCT)
• Любое состояние или органная токсичность, которые, по мнению главного исследователя (PI) или лечащего врача, подвергают пациента неприемлемому риску для лечения по протоколу.
• Беременные женщины, кормящие матери, мужчины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают или не могут использовать эффективные средства контрацепции или воздержание; женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение двух недель до регистрации и начала лечения.
• Клинически значимое и продолжающееся подавление иммунитета, включая, но не ограничиваясь: системные иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или кортикостероиды (в эквивалентной дозе 0,5 мг преднизолона/кг в день или выше), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), неконтролируемый вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) инфекция (нелеченая или определяемая вирусная нагрузка в течение 3 месяцев после регистрации)
• Острый промиелоцитарный лейкоз (лейкоз М3 по франко-американо-британской классификации)

ИСКЛЮЧЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ TCRC4-ТРАНСДУЦИОННЫМИ CD8+ КЛЕТКАМИ

• Неспособность генерировать антиген-специфические CD8+ Т-клетки, специфичные для WT1, для инфузий; однако, если доступно меньше запланированного количества клеток, у пациента будет возможность получить сгенерированные Т-клетки, специфичные для WT1.
• Системные стероиды следует прекратить за 2 недели до начала лечения; разрешены местные и ингаляционные стероиды
• Симптоматический и рефрактерный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) < 200/мкл до лечения
• Тромбоциты < 20 000/мкл до лечения

• Если пациент отвечает другим требованиям для лечения, но в остальном демонстрирует отсроченное или плохое восстановление показателей периферической крови до вышеуказанных пороговых значений нейтрофилов и/или тромбоцитов, тогда лечение Т-клетками будет разрешено, если:

  • Количество нейтрофилов и/или тромбоцитов остается ниже пороговых значений в течение как минимум 6 недель после последней системной химиотерапии; ИЛИ количество нейтрофилов и/или тромбоцитов остается ниже пороговых значений на фоне поддерживающей терапии, такой как мидостаурин; и
  • У пациента выявляемый лейкоз (например, положительный результат проточной цитометрии или MRD по данным FISH или молекулярного тестирования); и
  • П.л. или лечащий врач документирует, что вероятной причиной цитопении является основное заболевание, а не другая причина (например, медикамент)
• Текущая >= 3-я степень токсичности для сердца, легких, почек, желудочно-кишечного тракта или печени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4 критериев токсичности Национального института рака (NCI)
• Оценка работоспособности Карновски (возраст >= 16 лет) или оценка игры Лански (возраст <16 лет) = <40%
• Медицинские или психологические состояния, которые, согласно PI, делают пациента непригодным для клеточной терапии.
• Беременность или кормление грудью; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 14 дней до первой дозы инфузий Т-клеток, специфичных для WT1; женщина, не способная к деторождению, будет определена как женщина в постменопаузе более одного года или перенесшая двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию; всем реципиентам Т-клеток, специфичных для WT1, будет рекомендовано использовать эффективные противозачаточные средства во время участия в этом исследовании и в течение 12 месяцев после последней инфузии Т-клеток.
• Лечение алемтузумабом или другими антителами, разрушающими Т-клетки, в течение 6 месяцев после Т-клеточной терапии.

• Документально подтвержденная новая инфекция в течение 24 часов после инфузии Т-клеток или подозрение на новую инфекцию, о чем свидетельствует температура полости рта > 38,2 градусов Цельсия (C) в течение 24 часов после инфузии Т-клеток.

  • Пациентам, у которых Т-клетки задерживаются из-за развития лихорадки (оральная температура > 38,2°C) и у которых впоследствии снижается лихорадка (38,2°C или ниже) в течение 24 часов без подтвержденной инфекции, можно вводить Т-клетки.
  • У пациентов с документально подтвержденной новой инфекцией в течение 24 часов после запланированной инфузии Т-лимфоцитов они могут продолжать получать Т-лимфоциты после назначения направленной антибактериальной терапии и если впоследствии они остаются без лихорадки (38,2°C или ниже) в течение по крайней мере 24 часов, и если это будет сочтено клинически приемлемым Pl
  • Ранее существовавшие инфекции, требующие постоянной поддерживающей терапии (например, хронический вирус гепатита В [HBV] или пролеченные бактериальные инфекции) не являются исключением для инфузии Т-клеток, если пациенты получают соответствующую противомикробную терапию в течение не менее 1 месяца (например, при хроническом гепатите В или вирусной инфекции гепатита С) и у которых сохраняется отсутствие лихорадки и без симптоматических признаков неконтролируемой хронической инфекции в течение 24 часов после инфузии Т-клеток; пациенты также должны иметь отрицательный результат теста на ВИЧ по вирусной нагрузке в течение 3 месяцев после лечения