흉막 전이가 있는 원발성 흉부 악성 종양 또는 암종, 육종 또는 생식 세포 신생물이 있는 사람에게 암 줄기 세포 신호 억제제인 ​​미트라마이신을 24시간 동안 지속적으로 정맥 주사

배경:

증가하는 증거는 줄기 세포 유전자 발현의 활성화가 환경 발암 물질이 흉부 악성 종양의 개시 및 진행을 중재하는 일반적인 메커니즘임을 나타냅니다. 유사한 기전이 흉부로 전이되는 흉부외 악성종양에 기여하는 것으로 보입니다. "stemness"를 매개하는 유전자 조절 네트워크를 표적으로 하는 약리학적 제제의 활용은 이러한 신생물의 치료를 위한 새로운 전략이 될 수 있습니다. Thoracic Epigenetics에서 수행된 최근 연구

국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI)의 실험실은 임상 환경에서 잠재적으로 달성 가능한 노출 조건 하에서 미트라마이신이 줄기 세포 유전자 발현을 감소시키고 폐 및 식도암과 악성 흉막 중피종(MPM) 세포의 성장을 시험관 및 생체 내에서 현저하게 억제한다는 것을 입증했습니다. 이러한 발견은 흉부로 자주 전이되는 상피 악성 종양 및 육종에서 미트라마이신의 인상적인 항종양 활성을 입증하는 다른 최근 전임상 연구에 추가됩니다.

주요 목표:

• 1상 구성 요소: 원발성 흉부 악성종양 또는 암종, 육종 또는 가슴으로 전이된 생식 세포 종양이 있는 환자에게 24시간 연속 주입으로 투여되는 미트라마이신의 약동학, 독성 및 최대 허용 용량(MTD)을 결정합니다.
• II상 구성 요소: 원발성 흉부 악성 종양 또는 암종, 육종 또는 가슴으로 전이된 생식 세포 종양이 있는 환자에서 24시간 정맥 내 주입으로 투여된 미트라마이신의 객관적 반응률(완전 반응(CR) + 부분 반응(PR))을 결정하기 위해.

적임:

• 측정 가능하고 수술이 불가능하며 조직학적으로 확인된 폐 및 식도 암종, 흉선 신생물, 생식 세포 종양, 악성 흉막 중피종 또는 흉벽 육종이 있는 환자뿐만 아니라 위암, 결장직장암 또는 신장암 및 흉부에 전이된 육종이 있는 환자가 자격이 있습니다.
• ATP Binding Cassette Subfamily B Member 4(ABCB4), ATP Binding Cassette Subfamily B Member 11(ABCB11), Ral binding protein(RALBP) 또는 Cytochrome P450 Family 8 Subfamily B Member 1(CYP8B1)에서 유리한 생식계열 단일 염기 다형성(SNP)을 가진 환자 ) mithramycin 유발 간독성에 대한 내성과 관련이 있습니다.
• 환자는 악성 종양에 대한 1차 표준 요법을 받았거나 거부했어야 합니다.
• 환자는 18세 이상이어야 하며 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0 - 2이고 불안정하거나 보상되지 않는 심근 질환의 증거가 없어야 합니다. 환자는 강제 호기량(FEV1) 및 예측된 30% 이상의 일산화탄소 확산 용량(DLCO)으로 입증되는 적절한 폐 예비력을 가지고 있어야 합니다. 실내 공기의 산소 포화도 >= 92%. 임상적으로 필요한 경우 ABG가 그려집니다.
• 환자는 혈소판 수가 100,000 이상, 수혈 또는 사이토카인 지원 없이 1500 이상의 절대 호중구 수(ANC), 정상 프로트롬빈 시간(PT)/부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 및 적절한 간 기능을 가져야 합니다. 총 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한치(ULN) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) <= 3 X ULN으로 입증되는 기능.
• 정상적인 기관 한계 내의 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 클리어런스 >= 60 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2.

설계:

• 약동학, 독성 및 최대 허용 용량(MTD)을 정의하기 위한 단일 암 1상 용량 증량.
• 환자 코호트는 30-50 mcg/kg에서 매일 6시간 주입 동안 이전에 투여된 총 용량을 목표로 하는 미트라마이신의 24시간(h) 주입을 받게 됩니다.
• 24시간 주입은 14일마다(1주기) 시행됩니다. 4주기는 치료의 한 과정을 구성합니다.
• MTD를 정의하기 위한 약동학 및 독성 평가는 치료의 첫 번째 과정의 주기 1 동안 평가됩니다.
• 잠재적인 누적 독성에 관한 불확실성으로 인해 환자 내 용량 증량은 허용되지 않습니다.
• 일단 MTD가 정의되면, 환자는 II상 임상 시험을 위한 Simon Optimal Two Stage Design을 사용하여 MTD에서의 임상 반응률을 결정하기 위해 2개의 코호트(원발성 흉부 악성 종양 대 흉부로 전이되는 비흉부 종양의 신생물)에 등록됩니다. 객관적 반응률(RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 30%)을 목표로 합니다.
• 치료의 각 과정 후에 환자는 병기 재조정 연구를 받게 됩니다. RECIST 기준에 따라 치료 또는 안정적인 질병에 대한 객관적인 반응을 보이는 환자에게는 추가 치료 과정이 제공됩니다.
• 질병 진행을 나타내는 환자는 연구에서 제외됩니다.
• 지표 병변의 생검은 약력학적 종점 분석을 위해 기준선 및 치료의 첫 번째 주기의 4일에 얻어질 것입니다. 선택적 종양 생검은 과정 1(4주기) 완료 시 및 객관적인 반응을 보이는 환자에게 요청할 수 있습니다.