Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Непрерывная 24-часовая внутривенная инфузия митрамицина, ингибитора передачи сигналов раковых стволовых клеток, у людей с первичными торакальными злокачественными новообразованиями или карциномами, саркомами или новообразованиями зародышевых клеток с плевропульмональными метастазами

10 марта 2022 г. обновлено: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фаза I/II. Оценка непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии митрамицина, ингибитора передачи сигналов раковых стволовых клеток, у пациентов с первичными торакальными злокачественными новообразованиями или карциномами, саркомами или новообразованиями зародышевых клеток с плевропульмональными метастазами.

Фон:

Митрамицин — новое лекарство от рака. В другом исследовании люди с раком груди принимали препарат по 6 часов в день в течение 7 дней подряд. Многие из них имели повреждение печени в качестве побочного эффекта. Было обнаружено, что этот побочный эффект возникает только у людей с определенными генами. Исследователи хотят протестировать митрамицин на людях, у которых нет этих определенных генов.

Цели:

Чтобы найти самую высокую безопасную дозу митрамицина, которую можно давать людям с раком груди, у которых есть определенные гены, в течение 24 часов, а не в течение более длительного периода времени. Чтобы увидеть, уменьшает ли митрамицин, вводимый в виде 24-часовой инфузии, опухоли.

Право на участие:

Люди в возрасте 18 лет и старше, у которых рак груди не уменьшается с помощью известных методов лечения, и чьи гены ограничивают вероятность повреждения печени митрамицином.

Дизайн:

Участников будут проверять:

  • История болезни
  • Физический осмотр
  • Анализы крови и мочи
  • Функциональные тесты легких и сердца
  • Рентген или сканирование их опухоли
  • УЗИ печени
  • Биопсия опухоли
  • Участники будут госпитализированы на ночь. Маленькая пластиковая трубка (катетер) будет вставлена ​​в руку или грудь. Они будут получать митрамицин через катетер примерно в течение 24 часов.
  • Если у них нет плохих побочных эффектов или их рак не ухудшается, они могут повторять лечение каждые 14 дней.
  • Участники будут иметь несколько посещений для каждого цикла лечения. К ним относятся повторения определенных скрининговых тестов.
  • После прекращения лечения участников будут посещать еженедельно, пока они не оправятся от каких-либо побочных эффектов.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

Все больше данных указывает на то, что активация экспрессии генов стволовых клеток является распространенным механизмом, с помощью которого канцерогены окружающей среды опосредуют возникновение и прогрессирование злокачественных новообразований грудной клетки. Подобные механизмы, по-видимому, способствуют внегрудным злокачественным новообразованиям, которые метастазируют в грудную клетку. Использование фармакологических агентов, нацеленных на сети регуляции генов, опосредующие «стволовость», может быть новой стратегией лечения этих новообразований. Недавние исследования, проведенные в области торакальной эпигенетики.

Лаборатория Национального института рака (NCI) демонстрирует, что в условиях воздействия, потенциально достижимых в клинических условиях, митрамицин снижает экспрессию генов стволовых клеток и заметно ингибирует рост клеток рака легких и пищевода и злокачественной мезотелиомы плевры (MPM) in vitro и in vivo. Эти результаты дополняют другие недавние доклинические исследования, демонстрирующие впечатляющую противоопухолевую активность митрамицина при эпителиальных злокачественных опухолях и саркомах, которые часто метастазируют в грудную клетку.

Основные цели:

  • Компонент фазы I: определить фармакокинетику, токсичность и максимально переносимую дозу (MTD) митрамицина, вводимого в виде непрерывной 24-часовой инфузии у пациентов с первичными злокачественными новообразованиями грудной клетки или карциномами, саркомами или герминогенными опухолями, метастазирующими в грудную клетку.
  • Компонент фазы II: определить частоту объективного ответа (полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО) митрамицина, вводимого в виде 24-часовой внутривенной инфузии у пациентов с первичными злокачественными новообразованиями грудной клетки или карциномами, саркомами или герминогенными опухолями, метастазирующими в грудную клетку.

Право на участие:

  • Пациенты с поддающимися измерению неоперабельными, гистологически подтвержденными карциномами легких и пищевода, новообразованиями тимуса, герминогенными опухолями, злокачественными мезотелиомами плевры или саркомами грудной стенки, а также пациенты с раком желудка, колоректальным или почечным раком и саркомами, метастазирующими в грудную клетку, имеют право на участие.
  • Пациенты с благоприятным однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) зародышевой линии в члене 4 подсемейства B АТФ-связывающей кассеты (ABCB4), члене 11 подсемейства B АТФ-связывающей кассеты (ABCB11), Ral-связывающем белке (RALBP) или члене 1 подсемейства B семейства 8 цитохрома P450 (CYP8B1) ), которые связаны с устойчивостью к митрамицин-индуцированной гепатотоксичности.
  • Пациенты должны были пройти или отказаться от стандартной терапии первой линии для своих злокачественных новообразований.
  • Пациенты должны быть старше 18 лет и иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2, без признаков нестабильного или декомпенсированного заболевания миокарда. Пациенты должны иметь достаточный легочный резерв, о чем свидетельствуют объем форсированного выдоха (ОФВ1) и диффузионная способность по монооксиду углерода (DLCO), равные или превышающие 30% от должного; Насыщение кислородом >= 92% на комнатном воздухе. ABG будет нарисован, если это будет клинически указано.
  • У пациентов должно быть количество тромбоцитов не менее 100 000, абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) не менее 1500 без трансфузии или цитокиновой поддержки, нормальное протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и адекватное печеночное функции, о чем свидетельствует общий билирубин <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 3 X ВГН.
  • Креатинин сыворотки в пределах нормальных институциональных пределов или клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

Дизайн:

  • Повышение дозы в фазе I одной группы для определения фармакокинетики, токсичности и максимально переносимой дозы (MTD).
  • Когорты пациентов будут получать 24-часовые инфузии митрамицина, ориентируясь на общие дозы, ранее вводившиеся в течение 7 ежедневных шестичасовых инфузий в дозе 30-50 мкг/кг.
  • 24-часовые инфузии будут проводиться каждые 14 дней (1 цикл). Четыре цикла составят один курс терапии.
  • Оценка фармакокинетики и токсичности для определения MTD будет проводиться во время цикла 1 первого курса терапии.
  • Из-за неопределенностей в отношении потенциальной кумулятивной токсичности повышение дозы внутри пациента не допускается.
  • После определения MTD пациенты будут разделены на две группы (первичное злокачественное новообразование грудной клетки и новообразование неторакального происхождения с метастазами в грудную клетку) для определения частоты клинического ответа при MTD с использованием оптимального двухэтапного дизайна Саймона для клинических испытаний фазы II. ориентируясь на объективную частоту ответа (критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 30%).
  • После каждого курса терапии пациенты будут проходить повторные исследования. Пациентам с объективным ответом на терапию или стабилизацией заболевания по критериям RECIST будет предложен дополнительный курс терапии.
  • Пациенты с прогрессированием заболевания будут исключены из исследования.
  • Биопсии основных поражений будут получены на исходном уровне и на 4-й день первого цикла терапии для анализа фармакодинамических конечных точек. Факультативная биопсия опухоли может быть запрошена по завершении курса 1 (4 цикла) и у пациентов с объективным ответом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

3

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Пациенты с поддающимся измерению неоперабельным, гистологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), карциномой пищевода, новообразованиями тимуса, герминогенными опухолями, злокачественными мезотелиомами плевры или саркомами грудной стенки, а также пациенты с желудочными, колоректальный рак, рак поджелудочной железы или почки, а также саркомы с метастазами в грудную клетку.
  • Гистологическое подтверждение заболевания в Лаборатории патологии Центра исследования рака (CCR), Национального института рака (NCI), Национального института здоровья (NIH).
  • Заболевание, поддающееся биопсии через чрескожный доступ или другие минимально инвазивные процедуры, такие как торакоскопия, бронхоскопия, лапароскопия или эндоскопия желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
  • Возраст >= 18.
  • Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
  • Пациенты должны были пройти стандартную химиотерапию первой линии или отказаться от нее по поводу неоперабельных злокачественных новообразований.
  • Пациенты не должны получать химиотерапию, биологическую терапию или лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований в течение как минимум 30 дней до начала лечения. Пациентам может быть назначена локальная лучевая терапия нецелевых поражений при условии, что лучевая терапия завершена за 14 дней до начала терапии, и пациент оправился от какой-либо токсичности. После лечения моноклональными антителами должно пройти не менее 3 периодов полувыведения. Между применением митомицина С или нитромочевины должно пройти не менее 6 недель.

  • Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Гематологические и коагуляционные параметры

      • Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1500/мкл (3)
      • Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3 (3) (независимо от переливания крови)
      • Гемоглобин больше или равен 8 г/дл (переливания PRBC разрешены)
      • Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) в пределах нормы (пациент может иметь право на участие в исследовании, если аномалия считается клинически незначительной и одобрена для протокольной терапии консультационной службой гематологов)

    2. Функция печени

      • Билирубин (общий) < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
      • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) Сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) меньше или равна 3,0 раза ВГН
      • Альбумин > 2 г/дл

    3. Почечная функция

      • Креатинин в пределах нормальных институциональных пределов или клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m(2) для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
      • Нормальный ионизированный кальций, магний и фосфор (можно принимать внутрь)
  • Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВ)> 40% по данным эхокардиограммы, многоканального сканирования (MUGA) или сердечного магнитного резонанса (МР).
  • Способность субъекта понимать и быть готовым подписать информированное согласие.
  • Пациенты женского и мужского пола (и, при необходимости, их партнеры) должны быть готовы практиковать противозачаточные средства (включая воздержание) во время и в течение 2 месяцев после лечения, если женщина детородного возраста или мужчина вступает в половой контакт с женщиной детородного возраста.
  • Пациенты должны быть готовы пройти 2 биопсии опухоли.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты с неблагоприятными АТФ-связывающими генотипами члена 4 подсемейства B кассеты (ABCB11), Ral-связывающего белка (RALBP) или члена 1 подсемейства B семейства 8 цитохрома P450 (CYP8B1), связанные с митрамицин-опосредованной гепатотоксичностью
  • Клинически значимое системное заболевание (например, серьезные активные инфекции или значительная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция), которые, по мнению PI, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или значительно увеличить риск осложнений.
  • Пациенты с метастазами в головной мозг.
  • Пациенты с любой из следующих аномалий легочной функции будут исключены: объем форсированного выдоха (ОФВ) < 30% от должного; диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) < 30% от должного (пост-бронхорасширяющее); Насыщение кислородом меньше или равно 92% в комнатном воздухе (по данным измерения основных показателей жизнедеятельности). При наличии клинических показаний будет проведен анализ газов артериальной крови.
  • Пациенты с признаками активного кровотечения, внутриопухолевого кровоизлияния или геморрагического диатеза в анамнезе, за исключением случаев, когда это происходит как отдельный случай во время обратимой тромбоцитопении, вызванной химиотерапией.
  • Пациенты на терапевтической антикоагулянтной терапии. Примечание: Профилактическая антикоагулянтная терапия (т.е. внутрипросветный гепарин) для устройств венозного или артериального доступа.

  • Пациенты, которые одновременно получают или нуждаются в любом из следующих агентов, которые могут увеличить риск токсичности, связанной с митрамицином, такой как кровотечение:

    • Тромболитические агенты
    • Продукты, содержащие аспирин или салицилат, которые могут увеличить риск кровотечения.
    • Декстран
    • Дипиридамол
    • Сульфинпиразон
    • Вальпроевая кислота
    • клопидогрел
  • Кормящие или беременные женщины (из-за риска для плода или новорожденного и отсутствия тестирования на экскрецию с грудным молоком).
  • Пациенты с историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) из-за потенциально повышенного риска токсичности митрамицина в этой популяции.
  • Повышенная чувствительность к митрамицину.
  • Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза I/Повышение дозы митрамицина
Увеличение дозы митрамицина
Лекарство: Митрамицин
Фаза 1: 24-часовая внутривенная инфузия митрамицина один раз каждые 14 дней в возрастающих дозах; Фаза 2: 24-часовая внутривенная инфузия митрамицина один раз каждые 14 дней при MTD, установленной в фазе 1.
Другие имена:
  • Пликамицин
Экспериментальный: Фаза II/Митрамицин, вводимый в максимально переносимой дозе (MTD)
Митрамицин, вводимый при MTD
Лекарство: Митрамицин
Фаза 1: 24-часовая внутривенная инфузия митрамицина один раз каждые 14 дней в возрастающих дозах; Фаза 2: 24-часовая внутривенная инфузия митрамицина один раз каждые 14 дней при MTD, установленной в фазе 1.
Другие имена:
  • Пликамицин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD)
Временное ограничение: В конце первого 14-дневного цикла на каждом уровне дозы
MTD определяется как количество участников, испытывающих дозолимитирующую токсичность (DLT). ДЛТ определяется как анемия 4-й степени или выше или нейтропения продолжительностью более 5 дней, тромбоцитопения, требующая переливания крови, или негематологическая токсичность 3-й степени или выше, возможно, вероятно или определенно связанная с исследуемой терапией, за исключением алопеции во время 1-го цикла терапии.
В конце первого 14-дневного цикла на каждом уровне дозы
Количество участников, лучшим ответом которых является полный ответ (CR) или частичный ответ (PR)
Временное ограничение: каждые 8 ​​недель до прогрессирования заболевания, примерно 3,5 месяца
Ответ оценивали по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Полный ответ – исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ представляет собой уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 30%, принимая за основу исходные суммарные диаметры.
каждые 8 ​​недель до прогрессирования заболевания, примерно 3,5 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Чтобы установить, ингибирует ли митрамицин экспрессию генов стволовых клеток у участников с торакальными злокачественными новообразованиями
Временное ограничение: исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Исследования опухолевой ткани, полученные во время исходного уровня/предыдущей биопсии (при наличии), цикла 1, день 4 (+/- 3 дня), и возможная оценка лечения после курса 1. Также будут взяты плазма и кровь.
исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Для оценки экспрессии генов, профилей метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и микрорибонуклеиновой кислоты (РНК) в биопсиях опухолей до и после лечения
Временное ограничение: исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Исследования опухолевой ткани, полученные во время исходной/предыдущей биопсии (при наличии), цикла 1, день 4 (+/- 3 дня), и возможная оценка лечения после курса 1.
исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Сравнить экспрессию генов, профили метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и микрорибонуклеиновой кислоты (РНК) в биопсиях опухолей участников с профилями ответа на лечение в доклинических исследованиях
Временное ограничение: исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Исследования опухолевой ткани, полученные во время исходной/предыдущей биопсии (при наличии), цикла 1, день 4 (+/- 3 дня), и возможная оценка лечения после курса 1.
исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Чтобы проверить, снижает ли митрамицин количество плюрипотентных раковых стволовых клеток (побочная популяция)
Временное ограничение: исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Исследования опухолевой ткани, полученные во время исходной/предыдущей биопсии (при наличии), цикла 1, день 4 (+/- 3 дня), и возможная оценка лечения после курса 1.
исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Разработать методологии оценки воздействия митрамицина на раковые стволовые клетки, гемопоэтические стволовые клетки, мезенхимальные стволовые клетки и циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК).
Временное ограничение: исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1
Исследования опухолевой ткани, полученные во время исходного уровня/предыдущей биопсии (при наличии), цикла 1, день 4 (+/- 3 дня), и возможная оценка лечения после курса 1. Также будут взяты плазма и кровь.
исходный уровень, цикл 1, день 4 (+/- 3 дня) и возможная оценка лечения после курса 1

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с серьезными и/или несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v5.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 1 месяц и 4 дня и 3 месяца и 17 дней для первой и второй группы соответственно.
Здесь представлено количество участников с серьезными и/или несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v5.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 1 месяц и 4 дня и 3 месяца и 17 дней для первой и второй группы соответственно.
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: Цикл 1
ДЛТ определяется как анемия 4-й степени или выше или нейтропения продолжительностью более 5 дней, тромбоцитопения, требующая переливания крови, или негематологическая токсичность 3-й степени или выше, возможно, вероятно или определенно связанная с исследуемой терапией, за исключением алопеции во время 1-го цикла терапии.
Цикл 1

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 августа 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

6 декабря 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 декабря 2021 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 августа 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

6 августа 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

9 августа 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 апреля 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 марта 2022 г.

Последняя проверка

1 марта 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 160152
  • 16-C-0152

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Да

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • Протокол исследования
  • План статистического анализа (SAP)
  • Форма информированного согласия (ICF)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться