原発性胸部悪性腫瘍または癌腫、肉腫または胸膜肺転移を伴う胚細胞腫瘍を持つ人々における、癌幹細胞シグナル伝達の阻害剤であるミトラマイシンの24時間連続静脈内注入

バックグラウンド：

増加する証拠は、幹細胞遺伝子発現の活性化が、環境発がん物質が胸部悪性腫瘍の開始と進行を媒介する一般的なメカニズムであることを示しています。 同様のメカニズムが、胸部に転移する胸部外悪性腫瘍に寄与しているようです。 「幹細胞性」を媒介する遺伝子調節ネットワークを標的とする薬理学的薬剤の利用は、これらの新生物の治療のための新しい戦略となる可能性があります。 胸部エピジェネティクスで行われた最近の研究

国立がん研究所 (NCI) の研究所は、臨床環境で達成できる可能性のある暴露条件下で、ミトラマイシンが幹細胞遺伝子発現を減少させ、in vitro および in vivo で肺がん、食道がん、および悪性胸膜中皮腫 (MPM) 細胞の増殖を著しく阻害することを示しています。 これらの調査結果は、胸部に頻繁に転移する上皮悪性腫瘍および肉腫におけるミトラマイシンの印象的な抗腫瘍活性を示す他の最近の前臨床研究に追加されます。

主な目的:

• フェーズ I コンポーネント: 原発性胸部悪性腫瘍またはがん、肉腫または胸部に転移した胚細胞腫瘍の患者に 24 時間連続注入として投与されたミトラマイシンの薬物動態、毒性、および最大耐用量 (MTD) を決定すること。
• フェーズ II コンポーネント: 原発性胸部悪性腫瘍または癌腫、肉腫または胸部に転移した胚細胞腫瘍の患者に 24 時間の静脈内注入として投与されたミトラマイシンの客観的奏効率 (完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) を決定すること。

資格:

• 測定不能で組織学的に確認された肺癌および食道癌、胸腺新生物、胚細胞腫瘍、悪性胸膜中皮腫または胸壁肉腫の患者、ならびに胃癌、結腸直腸癌または腎癌および胸部に転移した肉腫の患者が適格です。
• -ATP結合カセットサブファミリーBメンバー4（ABCB4）、ATP結合カセットサブファミリーBメンバー11（ABCB11）、Ral結合タンパク質（RALBP）またはシトクロムP450ファミリー8サブファミリーBメンバー1（CYP8B1）において、好ましい生殖細胞系一塩基多型（SNP）を有する患者）は、ミトラマイシン誘発性肝毒性に対する耐性に関連しています。
• 患者は、悪性腫瘍に対する第一選択の標準治療を受けたか拒否したに違いありません。
• 患者は 18 歳以上で、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 2 で、不安定または非代償性心筋疾患の証拠がない。 患者は、強制呼気量 (FEV1) および一酸化炭素の拡散能力 (DLCO) が予測される 30% 以上であることによって証明される十分な肺予備力を持っている必要があります。室内空気の酸素飽和度 >= 92%。 ABG は、臨床的に示されている場合に描画されます。
• -患者は、100,000以上の血小板数、輸血またはサイトカインのサポートなしで1500以上の絶対好中球数（ANC）、正常なプロトロンビン時間（PT）/部分トロンボプラスチン時間（PTT）、および適切な肝臓を持っている必要があります総ビリルビンが正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍未満であり、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) が ULN の 3 倍以下であることによって証明されるように機能します。
• -正常な施設内の血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス> = 60 mL / min / 1.73 m^2 は、施設の正常値を超えるクレアチニン レベルを持つ患者の場合です。

デザイン：

• 薬物動態、毒性、および最大耐量 (MTD) を定義するための単群フェーズ I 用量漸増。
• 患者コホートは、30〜50 mcg / kgで7回の毎日6時間の注入中に以前に投与された総用量をターゲットとするミトラマイシンの24時間（h）注入を受けます。
• 24時間注入は14日ごとに投与されます（1サイクル）。 4 サイクルで 1 コースの治療が構成されます。
• MTDを定義するための薬物動態および毒性評価は、最初の治療コースのサイクル1で評価されます。
• 潜在的な累積毒性に関する不確実性のため、患者内での用量漸増は許可されません。
• MTDが定義されると、患者は2つのコホート（原発性胸部悪性腫瘍 vs 胸部に転移した非胸部起源の新生物）に登録され、第II相臨床試験のためのSimon Optimal Two Stage Designを使用して、MTDでの臨床反応率が決定されます。客観的な奏効率（固形腫瘍における奏効評価基準（RECIST）30％）を目標にしています。
• 治療の各コースの後、患者は再病期試験を受けます。 RECIST基準による治療に対する客観的な反応または安定した疾患を示す患者には、追加の治療コースが提供されます。
• 疾患の進行を示す患者は研究から除外されます。
• 指標病変の生検は、ベースライン時および薬力学的エンドポイントの分析のための治療の最初のサイクルの4日目に取得されます。 オプションの腫瘍生検は、コース 1 (4 サイクル) の完了時および客観的な反応を示す患者で要求される場合があります。