连续 24 小时静脉输注光神霉素,一种癌症干细胞信号转导抑制剂,用于患有原发性胸部恶性肿瘤或癌、肉瘤或生殖细胞肿瘤并伴有胸膜肺转移的患者
原发性胸部恶性肿瘤或癌、肉瘤或生殖细胞肿瘤伴胸膜肺转移的患者连续 24 小时静脉内输注光神霉素(一种癌症干细胞信号转导抑制剂)的 I/II 期评估
背景:
光神霉素是一种新的抗癌药物。 在另一项研究中,胸癌患者连续 7 天每天服用该药 6 小时。 他们中的许多人都有肝损伤作为副作用。 人们发现只有具有某些基因的人才会产生这种副作用。 研究人员想在没有这些特定基因的人身上测试光神霉素。
目标:
找到可以在 24 小时内给予具有某些基因的胸癌患者的光神霉素的最高安全剂量,而不是在更长的时间内扩散。 看看 24 小时输注光神霉素是否能缩小肿瘤。
合格:
年龄在 18 岁及以上的人,他们患有未通过已知疗法缩小的胸癌,并且其基因将限制光神霉素引起肝损伤的机会
设计:
将对参与者进行筛选:
- 病史
- 体检
- 血液和尿液检查
- 肺和心脏功能测试
- 对他们的肿瘤进行 X 光检查或扫描
- 肝脏超声
- 肿瘤活检
- 参与者将在夜间入院。 将一根小塑料管(导管)插入手臂或胸部。 他们将在大约 24 小时内通过导管获得光神霉素。
- 如果他们没有不良副作用或他们的癌症没有恶化,他们可以每 14 天重复一次治疗。
- 参与者将在每个治疗周期进行多次访问。 这些包括某些筛选测试的重复。
- 停止治疗后,参与者将每周进行一次访问,直到他们从任何副作用中恢复过来。
研究概览
详细说明
背景:
越来越多的证据表明,干细胞基因表达的激活是环境致癌物介导胸部恶性肿瘤的发生和发展的常见机制。 类似的机制似乎有助于转移到胸部的胸腔外恶性肿瘤。 使用靶向介导“干性”的基因调控网络的药物可能是治疗这些肿瘤的新策略。 最近在胸部表观遗传学中进行的研究
美国国家癌症研究所 (NCI) 实验室证明,在临床环境中可能达到的暴露条件下,光神霉素可减少干细胞基因表达,并在体外和体内显着抑制肺癌和食道癌以及恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 细胞的生长。 这些发现与其他最近的临床前研究相结合,证明光神霉素在经常转移到胸部的上皮恶性肿瘤和肉瘤中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。
主要目标:
- I 期组成部分:确定原发性胸部恶性肿瘤或癌、肉瘤或转移至胸部的生殖细胞肿瘤患者连续 24 小时输注光神霉素的药代动力学、毒性和最大耐受剂量 (MTD)。
- II 期组成部分:确定客观反应率(完全反应 (CR) + 部分反应 (PR) 光神霉素作为原发性胸部恶性肿瘤或转移到胸部的癌、肉瘤或生殖细胞肿瘤患者静脉输注 24 小时。
合格:
- 患有不可测量的、经组织学证实的肺癌和食管癌、胸腺肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性胸膜间皮瘤或胸壁肉瘤的患者,以及患有胃癌、结直肠癌或肾癌和转移到胸部的肉瘤的患者都符合资格。
- ATP 结合盒亚家族 B 成员 4 (ABCB4)、ATP 结合盒亚家族 B 成员 11 (ABCB11)、Ral 结合蛋白 (RALBP) 或细胞色素 P450 家族 8 亚家族 B 成员 1 (CYP8B1) 中具有有利种系单核苷酸多态性 (SNP) 的患者) 与对光神霉素诱导的肝毒性的耐药性有关。
- 患者必须接受或拒绝接受或拒绝针对其恶性肿瘤的一线标准治疗。
- 患者必须年满 18 岁,东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 - 2,没有不稳定或失代偿性心肌病的证据。 患者必须有足够的肺储备,用力呼气量 (FEV1) 和一氧化碳弥散量 (DLCO) 等于或大于预测值的 30%;室内空气的氧饱和度 >= 92%。 如果有临床指征,将绘制 ABG。
- 患者的血小板计数必须大于或等于 100,000,绝对中性粒细胞计数 (ANC) 等于或大于 1500,无需输血或细胞因子支持,正常的凝血酶原时间 (PT)/部分凝血活酶时间 (PTT),以及足够的肝总胆红素 < 1.5 x 正常值上限 (ULN) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) <= 3 X ULN 所证明的功能。
- 正常机构范围内的血清肌酐或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 适用于肌酐水平高于机构正常水平的患者。
设计:
- 单臂 I 期剂量递增以确定药代动力学、毒性和最大耐受剂量 (MTD)。
- 患者队列将接受 24 小时(小时)的光神霉素输注,目标是之前在 7 天 6 小时输注期间以 30-50 mcg/kg 给药的总剂量。
- 每 14 天(1 个周期)进行 24 小时输注。 四个周期为一个疗程。
- 定义 MTD 的药代动力学和毒性评估将在第一个疗程的第 1 周期期间进行评估。
- 由于潜在累积毒性的不确定性,不允许增加患者体内剂量。
- 一旦 MTD 被定义,患者将被纳入两个队列(原发性胸部恶性肿瘤与非胸源性肿瘤转移到胸部)以确定 MTD 的临床反应率,使用 Simon 最佳两阶段设计进行 II 期临床试验以 30% 的客观反应率(实体瘤反应评估标准 (RECIST))为目标。
- 在每个疗程之后,患者将接受重新分期研究。 根据 RECIST 标准,对治疗表现出客观反应或病情稳定的患者将接受额外的治疗。
- 表现出疾病进展的患者将从研究中移除。
- 指标病变的活组织检查将在基线和第一个治疗周期的第 4 天获得,用于分析药效学终点。 在完成课程 1(4 个周期)和表现出客观反应的患者中,可能会要求进行可选的肿瘤活检。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
- 纳入标准:
- 患有不可测量的、经组织学证实的非小细胞肺癌 (NSCLC)、小细胞肺癌 (SCLC)、食管癌、胸腺肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性胸膜间皮瘤或胸壁肉瘤的患者,以及患有胃、结直肠癌、胰腺癌或肾癌,以及转移至胸部的肉瘤。
- 在病理学实验室、癌症研究中心 (CCR)、国家癌症研究所 (NCI)、美国国立卫生研究院 (NIH) 对疾病进行组织学确认。
- 适合通过经皮方法或其他微创手术(例如胸腔镜检查、支气管镜检查、腹腔镜检查或胃肠道 (GI) 内窥镜检查)进行活检的疾病。
- 年龄 >= 18。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 状态 0-2。
- 患者必须因无法手术的恶性肿瘤接受或拒绝一线标准化疗。
- 患者必须在治疗前至少 30 天未接受过针对其恶性肿瘤的化学疗法、生物疗法或放射疗法。 如果放疗在开始治疗前 14 天完成,并且患者已从任何毒性中恢复,则患者可能已接受非目标病灶的局部放疗。 自单克隆抗体治疗后必须至少经过 3 个半衰期。 丝裂霉素 C 或亚硝基脲治疗之间必须至少间隔 6 周。
患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能:
血液学和凝血参数
- 外周血绝对中性粒细胞计数 (ANC) 大于或等于 1500/mm(3)
- 血小板大于或等于 100,000/mm(3)(不依赖输血)
- 血红蛋白大于或等于 8 g/dL(允许输注 PRBC)
- 凝血酶原时间 (PT)/部分凝血活酶时间 (PTT) 在正常范围内(如果异常被认为在临床上无关紧要并且通过血液学咨询服务清除方案治疗,则患者可能有资格参加试验)
肝功能
- 胆红素(总)< 1.5 倍正常上限 (ULN)
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷丙转氨酶 (SGPT) 小于或等于 ULN 的 3.0 倍
- 白蛋白 > 2 克/分升
肾功能
- 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 m(2) 适用于肌酐水平高于机构正常水平的患者。
- 正常离子钙、镁和磷(可以口服补充剂)
- 心脏功能:通过超声心动图、多门采集扫描 (MUGA) 或心脏磁共振 (MR),左心室射血分数 (EF) >40%。
- 受试者的理解能力,并愿意签署知情同意书。
- 如果有生育能力的女性或男性与有生育能力的女性发生性接触,女性和男性患者(以及相关的伴侣)必须愿意在治疗期间和治疗后 2 个月内实施节育(包括禁欲)。
- 患者必须愿意接受 2 次肿瘤活检。
排除标准:
- ATP 结合盒亚家族 B 成员 4 (ABCB11)、Ral 结合蛋白 (RALBP) 或细胞色素 P450 家族 8 亚家族 B 成员 1 (CYP8B1) 基因型与光神霉素介导的肝毒性相关的不良患者
- 有临床意义的全身性疾病(例如 严重的活动性感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍),根据 PI 的判断,这会损害患者耐受方案治疗的能力或显着增加并发症的风险。
- 脑转移患者。
- 具有以下任何肺功能异常的患者将被排除在外: 用力呼气容积 (FEV),< 30% 预计值;一氧化碳扩散能力 (DLCO),< 30% 预计值(支气管扩张剂后);室内空气的氧饱和度小于或等于 92%(根据生命体征测量)。 如果有临床指征,将抽取动脉血气。
- 有活动性出血、瘤内出血或出血素质史证据的患者,除非在可逆性化疗引起的血小板减少症期间作为孤立事件发生。
- 接受抗凝治疗的患者。 注意:预防性抗凝(即 腔内肝素)用于静脉或动脉通路装置是允许的。
同时接受或需要以下任何药物的患者,这可能会增加光神霉素相关毒性的风险,例如出血:
- 溶栓剂
- 阿司匹林或含水杨酸盐的产品,可能会增加出血风险
- 葡聚糖
- 双嘧达莫
- 磺吡酮
- 丙戊酸
- 氯吡格雷
- 哺乳期或怀孕的女性(由于对胎儿或新生儿有风险,并且缺乏母乳排泄测试)。
- 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 病史的患者,因为该人群中光神霉素毒性的风险可能增加。
- 对光神霉素过敏。
- 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:非随机化
- 介入模型:顺序分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:I 期/递增剂量的光神霉素
增加光神霉素的剂量
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第 1 阶段:24 小时静脉输注光神霉素,每 14 天一次,剂量递增;第 2 阶段:24 小时静脉输注光神霉素,每 14 天一次,达到第 1 阶段确定的 MTD
其他名称:
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实验性的:II 期/光神霉素以最大耐受剂量 (MTD) 给药
以 MTD 给药的光神霉素
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第 1 阶段:24 小时静脉输注光神霉素,每 14 天一次,剂量递增;第 2 阶段:24 小时静脉输注光神霉素,每 14 天一次,达到第 1 阶段确定的 MTD
其他名称:
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量 (MTD)
大体时间:在每个剂量水平的前 14 天周期结束时
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MTD 定义为经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数。
DLT 定义为持续时间超过 5 天的 4 级或更严重的贫血或中性粒细胞减少症、需要输血的血小板减少症,或可能、可能或明确与研究性治疗相关的 3 级或更严重的非血液学毒性,但第 1 周期治疗期间不包括脱发。
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在每个剂量水平的前 14 天周期结束时
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最佳反应为完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的参与者人数
大体时间:每 8 周一次,直到疾病进展,大约 3.5 个月
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通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 评估反应。
完全反应是所有目标病变消失。
部分反应是目标病灶直径总和至少减少 30%,以基线总直径为参考。
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每 8 周一次,直到疾病进展,大约 3.5 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定光神霉素是否抑制胸部恶性肿瘤参与者的干细胞基因表达
大体时间:基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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对基线/先前活检(如果可用)、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)期间获得的肿瘤组织的研究,以及课程 1 之后可能的治疗评估。还将收集血浆和血液。
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基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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评估治疗前后肿瘤活检中的基因表达、脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基化和微核糖核酸 (RNA) 概况
大体时间:基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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在基线/之前的活检(如果有)、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)期间获得的肿瘤组织研究,以及课程 1 之后可能的治疗评估。
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基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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将参与者肿瘤活检中的基因表达、脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基化和微核糖核酸 (RNA) 谱与临床前研究中的治疗反应谱进行比较
大体时间:基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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在基线/之前的活检(如果有)、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)期间获得的肿瘤组织研究,以及课程 1 之后可能的治疗评估。
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基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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检查光神霉素是否减少多能性癌症干细胞(副群)
大体时间:基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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在基线/之前的活检(如果有)、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)期间获得的肿瘤组织研究,以及课程 1 之后可能的治疗评估。
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基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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开发评估光神霉素对癌症干细胞、造血干细胞、间充质干细胞和循环肿瘤细胞 (CTC) 影响的方法
大体时间:基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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对基线/先前活检(如果可用)、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)期间获得的肿瘤组织的研究,以及课程 1 之后可能的治疗评估。还将收集血浆和血液。
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基线、第 1 周期第 4 天(+/- 3 天)以及第 1 疗程后可能的治疗评估
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和/或非严重不良事件的参与者人数
大体时间:签署治疗同意书至研究结束日期,第一组和第二组分别约为 1 个月零 4 天和 3 个月零 17 天。
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这是根据不良事件通用术语标准 (CTCAE v5.0) 评估的严重和/或非严重不良事件的参与者人数。
非严重不良事件是任何不愉快的医学事件。
严重不良事件是导致死亡的不良事件或疑似不良反应、危及生命的药物不良反应、住院、正常生活功能的破坏、先天性异常/出生缺陷或危及患者的重要医疗事件或受试者,可能需要医疗或手术干预以防止上述结果之一。
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签署治疗同意书至研究结束日期,第一组和第二组分别约为 1 个月零 4 天和 3 个月零 17 天。
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间:周期 1
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DLT 定义为持续时间超过 5 天的 4 级或更严重的贫血或中性粒细胞减少症、需要输血的血小板减少症,或可能、可能或明确与研究性治疗相关的 3 级或更严重的非血液学毒性,但第 1 周期治疗期间不包括脱发。
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周期 1
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 160152
- 16-C-0152
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
- 统计分析计划 (SAP)
- 知情同意书 (ICF)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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