Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Kontinuerlig 24 timers intravenøs infusjon av mitramycin, en hemmer av kreftstamcellesignalering, hos personer med primære thoraxmaligniteter eller karsinomer, sarkomer eller kimcelle-neoplasmer med pleuropulmonale metastaser

10. mars 2022 oppdatert av: David Schrump, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fase I/II evaluering av kontinuerlig 24-timers intravenøs infusjon av mitramycin, en hemmer av kreftstamcellesignalering, hos pasienter med primære thoraxmaligniteter eller karsinomer, sarkomer eller kjønnscelleteoplasmer med pleuropulmonale metastaser

Bakgrunn:

Mitramycin er et nytt kreftmedisin. I en annen studie tok personer med brystkreft stoffet 6 timer om dagen i 7 dager på rad. Mange av dem hadde leverskade som bivirkning. Det ble oppdaget at bare personer med visse gener fikk denne bivirkningen. Forskere ønsker å teste mitramycin hos personer som ikke har de bestemte genene.

Mål:

For å finne den høyeste sikre dosen av mitramycin som kan gis til personer med brystkreft som har visse gener over 24 timer i stedet for å spre seg over lengre tid. For å se om mitramycin gitt som en 24-timers infusjon krymper svulster.

Kvalifisering:

Personer i alderen 18 år og eldre som har brystkreft som ikke krymper med kjente terapier, og hvis gener vil begrense sjansen for leverskade fra mithramycin

Design:

Deltakerne vil bli screenet med:

  • Medisinsk historie
  • Fysisk eksamen
  • Blod- og urinprøver
  • Lunge- og hjertefunksjonstester
  • Røntgenbilder eller skanninger av svulsten deres
  • Lever ultralyd
  • Tumorbiopsi
  • Deltakerne vil bli innlagt på sykehuset over natten. Et lite plastrør (kateter) vil bli satt inn i armen eller brystet. De vil få mitramycin gjennom kateteret i løpet av ca. 24 timer.
  • Hvis de ikke har dårlige bivirkninger eller kreften ikke forverres, kan de gjenta behandlingen hver 14. dag.
  • Deltakerne vil ha flere besøk for hver behandlingssyklus. Disse inkluderer gjentakelser av visse screeningtester.
  • Etter avsluttet behandling vil deltakerne ha ukentlige besøk til de blir friske etter eventuelle bivirkninger.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

Økende bevis tyder på at aktivering av stamcellegenekspresjon er en vanlig mekanisme som kreftfremkallende stoffer i miljøet formidler initiering og progresjon av thorax-maligniteter. Lignende mekanismer ser ut til å bidra til ekstra-thorax maligniteter som metastaserer til brystet. Bruk av farmakologiske midler, som retter seg mot genregulatoriske nettverk som medierer "stamme" kan være nye strategier for behandling av disse neoplasmene. Nylige studier utført i Thoracic Epigenetics

Laboratory, National Cancer Institute (NCI), viser at under eksponeringsforhold som potensielt kan oppnås i kliniske omgivelser, reduserer mitramycin stamcelle-genekspresjon og hemmer markant vekst av lunge- og spiserørskreft og ondartede pleurale mesothelioma (MPM)-celler in vitro og in vivo. Disse funnene legger til andre nyere prekliniske studier som viser imponerende antitumoraktivitet av mitramycin i epiteliale maligniteter og sarkomer som ofte metastaserer til thorax.

Primære mål:

  • Fase I-komponent: For å bestemme farmakokinetikk, toksisitet og maksimal tolerert dose (MTD) av mitramycin administrert som en kontinuerlig 24-timers infusjon hos pasienter med primære thoraxmaligniteter eller karsinomer, sarkomer eller kjønnscelletumorer som er metastaserende til brystet.
  • Fase II-komponent: For å bestemme objektive responsrater (komplett respons (CR) + delvis respons (PR) av mitramycin administrert som 24 timers intravenøs infusjon hos pasienter med primære thoraxmaligniteter eller karsinomer, sarkomer eller kimcelletumorer som er metastaserende til brystet.

Kvalifisering:

  • Pasienter med målbare inoperable, histologisk bekreftede lunge- og spiserørskarsinomer, tymiske neoplasmer, kjønnscelletumorer, ondartede pleurale mesotheliomer eller brystveggsarkomer, samt pasienter med gastrisk, kolorektal eller nyrekreft og sarkomer som er metastaserende for thoraxen er kvalifisert.
  • Pasienter med gunstige kimlinje-enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) i ATP-bindende kassett-underfamilie B-medlem 4 (ABCB4), ATP-bindende kassett-underfamilie B-medlem 11 (ABCB11), Ral-bindende protein (RALBP) eller Cytokrom P450-familie 8 underfamilie B-medlem 1 (CYP8B1) ) som er assosiert med resistens mot mitramycin-indusert levertoksisitet.
  • Pasienter må ha hatt eller nektet førstelinje standardbehandling for sine maligniteter.
  • Pasienter må være 18 år eller eldre med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 - 2, uten tegn på ustabil eller dekompensert myokardsykdom. Pasienter må ha tilstrekkelig pulmonal reserve dokumentert ved forsert ekspiratorisk volum (FEV1) og diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) lik eller større enn 30 % forutsagt; Oksygenmetning >= 92 % på romluft. ABG vil bli trukket hvis det er klinisk indisert.
  • Pasienter må ha et antall blodplater som er større enn eller lik 100 000, et absolutt antall nøytrofiler (ANC) lik eller større enn 1500 uten transfusjon eller cytokinstøtte, normal protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) og adekvat lever funksjon som påvist av en total bilirubin på < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) og aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) <= 3 X ULN.
  • Serumkreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

Design:

  • Enarms fase I doseeskalering for å definere farmakokinetikk, toksisitet og maksimal tolerert dose (MTD).
  • Pasientkohorter vil motta 24-timers(t) infusjoner av mitramycin rettet mot totale doser tidligere administrert i løpet av 7 daglige seks timers infusjoner ved 30-50 mcg/kg.
  • 24-timers infusjonene vil bli administrert hver 14. dag (1 syklus). Fire sykluser vil utgjøre ett terapiforløp.
  • Farmakokinetikk og toksisitetsvurdering for å definere MTD vil bli vurdert i løpet av syklus 1 av det første behandlingsforløpet.
  • På grunn av usikkerhet knyttet til potensiell kumulativ toksisitet, vil ingen doseeskalering innen pasienten tillates.
  • Når MTD er definert, vil pasienter bli registrert i to kohorter (primær thorax malignitet vs neoplasma av ikke-thorax opprinnelse metastatisk til brystet) for å bestemme kliniske responsrater ved MTD, ved å bruke et Simon Optimal Two Stage Design for fase II kliniske studier sikte på en objektiv responsrate (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) på 30 %.
  • Etter hvert behandlingsforløp vil pasientene gjennomgå restaking-studier. Pasienter som viser objektiv respons på terapi eller stabil sykdom i henhold til RECIST-kriterier vil bli tilbudt en ekstra behandlingskur.
  • Pasienter som viser sykdomsprogresjon vil bli fjernet fra studien.
  • Biopsier av indekslesjoner vil bli tatt ved baseline og på dag 4 av den første terapisyklusen for analyse av farmakodynamiske endepunkter. Valgfrie tumorbiopsier kan bes om ved fullføring av kurs 1 (4 sykluser) og hos pasienter som viser objektiv respons.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

3

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Pasienter med målbar inoperabel, histologisk bekreftet ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), småcellet lungekreft (SCLC), esophageal carcinoms, thymus neoplasmer, kjønnscelletumorer, ondartede pleurale mesotheliomer eller brystveggsarkomer, samt pasienter med gastrisk, kreft i kolorektal, bukspyttkjertel eller nyre, og sarkomer som metastaserer thorax.
  • Histologisk bekreftelse av sykdom i Laboratory of Pathology, Center for Cancer Research (CCR), National Cancer Institute (NCI), National Institutes of Health (NIH).
  • Sykdom som kan biopsi via perkutan tilnærming eller andre minimalt invasive prosedyrer som torakoskopi, bronkoskopi, laparoskopi eller gastrointestinal (GI) endoskopi.
  • Alder >= 18 år.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2.
  • Pasienter må ha hatt, eller nektet førstelinje standard kjemoterapi for sine inoperable maligniteter.
  • Pasienter må ikke ha hatt kjemoterapi, biologisk terapi eller strålebehandling for sin malignitet i minst 30 dager før behandling. Pasienter kan ha mottatt lokal strålebehandling mot lesjoner som ikke er mål, forutsatt at strålebehandlingen er fullført 14 dager før behandlingsstart, og pasienten har kommet seg etter eventuell toksisitet. Minst 3 halveringstider må ha gått siden behandling med monoklonalt antistoff. Det må ha gått minst 6 uker mellom behandling med mitomycin C eller nitrosourea.

  • Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    1. Hematologiske og koagulasjonsparametre

      • Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm(3)
      • Blodplater større enn eller lik 100 000/mm(3) (transfusjonsuavhengig)
      • Hemoglobin større enn eller lik 8 g/dL (PRBC-transfusjoner tillatt)
      • Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) innenfor normale grenser (pasienten kan være kvalifisert for utprøving hvis unormalitet anses som klinisk ubetydelig og godkjent for protokollbehandling av hematologisk konsultasjonstjeneste)

    2. Leverfunksjon

      • Bilirubin (totalt) < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
      • Alanin aminotransferase (ALT) Serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) mindre enn eller lik 3,0 ganger ULN
      • Albumin > 2 g/dL

    3. Nyrefunksjon

      • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m(2) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
      • Normalt ionisert kalsium, magnesium og fosfor (kan være på oralt tilskudd)
  • Hjertefunksjon: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF) >40 % ved ekkokardiogram, multigated acquisition scan (MUGA) eller cardiac magnetic resonance (MR).
  • Evne til å forstå, og være villig til å signere informert samtykke.
  • Kvinnelige og mannlige pasienter (og når det er relevant deres partnere) må være villige til å praktisere prevensjon (inkludert abstinens) under og i 2 måneder etter behandling dersom kvinne i fertil alder eller mann har seksuell kontakt med en kvinne i fertil alder.
  • Pasienter må være villige til å gjennomgå 2 tumorbiopsier.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Pasienter med ugunstige ATP-bindende kassett underfamilie B medlem 4 (ABCB11), Ral bindende protein (RALBP) eller Cytokrom P450 familie 8 underfamilie B medlem 1 (CYP8B1) genotyper assosiert med mitramycin-mediert levertoksisitet
  • Klinisk signifikant systemisk sykdom (f.eks. alvorlige aktive infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter PIs vurdering ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling eller øke risikoen for komplikasjoner betydelig.
  • Pasienter med cerebrale metastaser.
  • Pasienter med noen av følgende abnormiteter i lungefunksjonen vil bli ekskludert: forsert ekspiratorisk volum (FEV), < 30 % predikert; diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO), < 30 % predikert (post-bronkodilatator); Oksygenmetning mindre enn eller lik 92 % på romluft (per vitale tegn måling). Arteriell blodgass vil bli tappet hvis det er klinisk indisert.
  • Pasienter med tegn på aktiv blødning, intratumoral blødning eller historie med blødende diateser, med mindre det spesifikt oppstår som en isolert hendelse under reversibel kjemoterapi-indusert trombocytopeni.
  • Pasienter på terapeutisk antikoagulasjon. Merk: Profylaktisk antikoagulasjon (dvs. intraluminalt heparin) for venøse eller arterielle tilgangsenheter er tillatt.

  • Pasienter som samtidig får eller trenger noen av følgende midler, noe som kan øke risikoen for mitramycinrelaterte toksisiteter, som blødning:

    • Trombolytiske midler
    • Aspirin eller salisylatholdige produkter, som kan øke risikoen for blødning
    • Dextran
    • Dipyridamol
    • Sulfinpyrazon
    • Valproinsyre
    • Klopidogrel
  • Ammende eller gravide kvinner (på grunn av risiko for foster eller nyfødte, og manglende testing for utskillelse i morsmelk).
  • Pasienter med anamnes på humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) på grunn av potensielt økt risiko for mitramycintoksisitet i denne populasjonen.
  • Overfølsomhet for mitramycin.
  • Pasienter som etter etterforskeren ikke kan være i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Fase I/Eskalerende doser av Mitramycin
Økende doser av Mitramycin
Legemiddel: Mitramycin
Fase 1: 24 timers intravenøs infusjon av mitramycin gitt én gang hver 14. dag ved økende doser; Fase 2: 24 timers intravenøs infusjon av mitramycin gitt én gang hver 14. dag ved MTD etablert i fase 1
Andre navn:
  • Plicamycin
Eksperimentell: Fase II/mitramycin administrert ved maksimal tolerert dose (MTD)
Mitramycin administrert ved MTD
Legemiddel: Mitramycin
Fase 1: 24 timers intravenøs infusjon av mitramycin gitt én gang hver 14. dag ved økende doser; Fase 2: 24 timers intravenøs infusjon av mitramycin gitt én gang hver 14. dag ved MTD etablert i fase 1
Andre navn:
  • Plicamycin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: Ved slutten av første 14 dagers syklus ved hvert dosenivå
MTD er definert som antall deltakere som opplever en dosebegrensende toksisitet (DLT). En DLT er definert som grad 4 eller høyere anemi eller nøytropeni som overstiger 5 dagers varighet, trombocytopeni som krever transfusjon, eller grad 3 eller høyere ikke-hematologisk toksisitet, muligens, sannsynligvis, eller definitivt relatert til undersøkelsesterapien, ekskludert alopeci under syklus 1 av behandlingen.
Ved slutten av første 14 dagers syklus ved hvert dosenivå
Antall deltakere hvis beste respons er en fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR)
Tidsramme: hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon, ca. 3,5 måneder
Responsen ble vurdert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Fullstendig respons er forsvinning av alle mållesjoner. Delvis respons er en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjonene, med utgangspunkt i sumdiametrene.
hver 8. uke frem til sykdomsprogresjon, ca. 3,5 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
For å finne ut om Mithramycin hemmer stamcelle-genekspresjon hos deltakere med thorax-maligniteter
Tidsramme: baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
Studier på tumorvev oppnådd under baseline/tidligere biopsi (hvis tilgjengelig), syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1. Plasma og blod vil også bli samlet inn.
baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
For å evaluere genuttrykk, deoksyribonukleinsyre (DNA) metylering og mikroribonukleinsyre (RNA) profiler i tumorbiopsier før og etter behandling
Tidsramme: baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
Studier på tumorvev oppnådd under baseline/tidligere biopsi (hvis tilgjengelig), syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1.
baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
For å sammenligne genuttrykk, deoksyribonukleinsyre (DNA) metylering og mikroribonukleinsyre (RNA) profiler i deltakende tumorbiopsier med behandlingsresponsprofiler i prekliniske studier
Tidsramme: baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
Studier på tumorvev oppnådd under baseline/tidligere biopsi (hvis tilgjengelig), syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1.
baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
For å undersøke om mitramycin reduserer pluripotente kreftstamceller (sidepopulasjon)
Tidsramme: baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
Studier på tumorvev oppnådd under baseline/tidligere biopsi (hvis tilgjengelig), syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1.
baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
Å utvikle metoder for å vurdere effekten av mitramycin på kreftstamceller, hematopoietiske stamceller, mesenkymale stamceller og sirkulerende tumorceller (CTC)
Tidsramme: baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1
Studier på tumorvev oppnådd under baseline/tidligere biopsi (hvis tilgjengelig), syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1. Plasma og blod vil også bli samlet inn.
baseline, syklus 1 dag 4 (+/- 3 dager), og mulig behandlingsevaluering etter kurs 1

Andre resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige uønskede hendelser vurdert av de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE v5.0)
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 1 måned og 4 dager, og 3 måneder og 17 dager for henholdsvis første og andre gruppe.
Her er antall deltakere med alvorlige og/eller ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse. En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 1 måned og 4 dager, og 3 måneder og 17 dager for henholdsvis første og andre gruppe.
Antall deltakere med en dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Syklus 1
En DLT er definert som grad 4 eller høyere anemi eller nøytropeni som overstiger 5 dagers varighet, trombocytopeni som krever transfusjon, eller grad 3 eller høyere ikke-hematologisk toksisitet, muligens, sannsynligvis, eller definitivt relatert til undersøkelsesterapien, ekskludert alopeci under syklus 1 av behandlingen.
Syklus 1

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

8. august 2019

Primær fullføring (Faktiske)

6. desember 2019

Studiet fullført (Faktiske)

1. desember 2021

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

6. august 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

6. august 2016

Først lagt ut (Anslag)

9. august 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

5. april 2022

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. mars 2022

Sist bekreftet

1. mars 2022

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 160152
  • 16-C-0152

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ja

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • Studieprotokoll
  • Statistisk analyseplan (SAP)
  • Informert samtykkeskjema (ICF)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere