정신분열증의 토실리주맙
정신분열증에서 보조 Tocilizumab의 무작위 대조 시험
본 연구는 정신분열증이 있는 안정적인 외래환자에서 항정신병 약물의 보조제로서 토실리주맙(악템라)의 안전성, 내약성 및 효능을 결정하기 위한 1상 임상 시험입니다. 토실리주맙(구조식 C6428H9976N1720O2018S42)은 면역글로불린 G1(IgG1) 서브클래스의 재조합 인간화 항인간 인터류킨-6(IL-6) 수용체 단일클론 항체입니다. 토실리주맙은 수액용 농축액으로 제형화되어 정맥주사로 투여된다.
연구자들은 정신분열증 또는 정신분열정동 장애가 있고 말초 혈액(고감도 C-반응성 단백질[hsCRP] >0.5 밀리그램/dL). 연구자들은 토실리주맙을 사용한 보조 치료가 정신분열증 환자에서 위약과 비교하여 인지의 상당한 개선과 관련이 있을 것이며 기준선 IL-6 수치가 비반응자에 비해 토실리주맙 치료 반응자에서 더 높고 hsCRP에서 더 큰 감소가 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 토실리주맙 대 위약 치료 반응자에서 베이스라인부터 12주까지 인지에서 ≥0.5 표준 편차(SD) 개선으로 정의된 반응. Tocilizumab은 4주마다 정맥주사로 투여됩니다. 스크리닝 평가 후 참가자는 실툭시맙을 3회 주입받게 됩니다. 하나는 기준선에서, 다른 하나는 연구 4주차에, 다른 하나는 8주차에 주입됩니다. 연구자들은 12주 동안 인지 기능과 증상의 변화를 측정할 것입니다. 비스테로이드성 항염증 약물에 대한 이전의 긍정적인 임상 시험을 보완하는 이 연구는 특정 사이토카인을 표적으로 삼는 것이 정신분열증에 대한 실행 가능한 치료법이라는 "개념 증명" 연구가 될 것입니다.
인터루킨 6과 그 수용체는 1980년대에 일본 오사카 대학에서 Tadamitsu Kishimoto에 의해 발견되고 복제되었습니다. 1997년 Chugai Pharmaceuticals는 류마티스 관절염 치료를 위한 tocilizumab의 임상 개발을 시작했습니다. Castleman's 질병과 전신성 소아 특발성 관절염에 대한 임상 연구는 각각 2001년과 2002년에 시작되었습니다. Hoffmann-La Roche는 2003년 라이센스 계약으로 인해 약물을 공동 개발했습니다.
2010년 1월 11일, Tocilizumab은 류마티스 관절염 치료를 위한 Actemra로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. FDA는 2011년 4월 2세부터 소아의 전신성 소아 특발성 관절염 치료를 위해 토실리주맙을 승인했습니다.
연구 개요
상세 설명
정신분열병에서 염증에 대한 병태생리학적 역할은 이 분야에서 더 오래 지속되는 발견 중 하나였습니다. 최근 다른 만성 질환에서 염증과 뇌 사이의 복잡한 상호 작용에 대한 이해가 높아짐에 따라 정신 분열증에서 이러한 관계를 더 잘 알 수 있게 되었습니다. 여러 시험에서 항정신병약과 함께 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로 치료하는 것이 정신분열증의 정신병리를 상당히 개선하는 것과 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 사이토카인은 말초와 뇌에 영향을 미치는 염증의 주요 조절자입니다. 혈청 사이토카인 수치는 두 연구에서 반응을 예측했으며, 또 다른 연구에서는 NSAID 보조 치료로 인지 기능이 개선되는 경향을 발견했습니다.1 이러한 발견은 일부 정신분열증 환자의 염증에 대한 병태생리학적 역할에 대한 중요한 실증적 지원을 제공합니다. 이러한 시험의 두 가지 중요한 제한 사항은 다음과 같습니다. a) 조사된 제제는 관련 있는 오프 타겟(즉, 비면역) 효과가 있고 b) 말초 혈액의 염증 증거가 포함 기준이 아니어서 신호를 감소시켰을 수 있습니다. -대 잡음비.
정신분열증은 현재의 치료에도 불구하고 지속되는 인지 장애와 관련이 있으며 삶의 질과 전반적인 기능을 결정하는 중요한 요인입니다. 수렴되는 증거는 인터루킨-6(IL-6)이 정신분열증의 인지 장애에 대한 유망한 치료 표적임을 시사합니다. IL-6은 말초혈액 백혈구, 중추신경계(CNS) 미세아교세포 및 성상세포에서 생성되는 사이토카인입니다. IL-6 유전자는 정신분열증의 위험 인자이며 혈청 IL-6 수치에 영향을 미칠 수 있습니다. 혈액 및 (뇌척수액) CSF IL-6 수치는 정신분열증에서 변경됩니다. IL-6 수준은 정신병리3 및 정신분열증의 인지와 관련이 있습니다. 정신분열증 이외의 집단에서는 혈청 IL-6 수치가 높을수록 인지 능력이 저하됩니다. 첫 번째 에피소드와 만성 정신분열증에서 IL-6 수치는 더 작은 왼쪽 해마 용적의 중요한 예측인자입니다.
우리의 다른 이전 작업과 함께 우리의 예비 연구는 IL-6가 정신분열증의 인지 장애에 대한 새로운 치료 표적이라는 강력한 증거를 제공하고 제안된 시험의 타당성을 입증합니다. 간략하게, 64명의 정신분열증 환자에서 우리는 여러 잠재적 교란 요인을 통제한 후 BACS(간략한 정신분열증 인지 평가)에서 더 높은 혈중 IL-6 수치가 더 큰 손상의 중요한 예측인자라는 것을 발견했습니다.5 6명의 피험자를 대상으로 한 8주간의 공개 라벨 시험에서 tocilizumab(IL-6 수용체에 대한 인간화 단클론 항체로, 2010년 미국 FDA에서 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염(RA)이 있는 성인의 치료용으로 승인되었습니다. 4주마다 정맥 내 주입으로 투여되는 하나 이상의 종양 괴사 인자(TNF)-길항제 요법에 대해 부적절한 반응을 보였고, 항정신병약과 함께 제공되었으며 내약성이 양호했으며 4주에 BACS 언어 유창성이 크게 개선되었습니다. 2주, 4주 및 8주에 BACS 숫자 기호 코딩 및 4주 및 8주에 BACS 종합 점수.10
제출 후 첫 해에 1건의 임상 시험을 계획하고 있습니다. 연구자들은 20명의 안정적인 정신분열증 외래 환자를 대상으로 항정신병 약물의 보조제로서 토실리주맙의 안전성, 내약성 및 효능을 결정하기 위해 12주 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 실시할 예정입니다.
Tocilizumab의 이전 시험에서 임상적으로 유의한 약물 부작용은 발생하지 않았습니다. 류마티스 관절염 환자에게서 발견된 위험은 알려져 있지만 정신분열증에 사용될 때 알려지지 않은 위험이 있을 수 있습니다. 임상적으로 유의한 약물 이상반응은 아나필락시스(0.4%), 감염(0.1-7.8%), 장천공, 호중구감소증(7.0%) 및 심부전을 포함합니다. 일반적인 토실리주맙의 알려진 부작용으로는 간 효소(AST, ALT) 증가, 고혈압, 두통, 호중구 감소증, 주입 관련 반응, 상기도 감염 및 비인두염이 있습니다.
정신 분열증 및 정신 분열 정동 장애가 있는 피험자는 Augusta 대학의 외래 환자 정신과 클리닉 또는 기타 위성 협력 사이트에서 접근할 수 있습니다. 이 연구는 6번의 방문이 있습니다: 스크리닝, 기준선 및 2주, 4주, 8주 및 12주. 피험자는 현재의 항정신병제 및 기타 약물과 함께 토실리주맙(n=10) 또는 위약(n=10)에 동등하게 무작위 배정됩니다. 향정신성 약물. Tocilizumab은 이전 실험에 따라 제조업체인 Genentech에서 병원 약국을 통해 얻을 수 있습니다. 토실리주맙 그룹의 피험자는 류마티스 관절염에 대한 권장 시작 용량에 따라 기준선과 4주 및 8주에 4mg/kg을 주입받습니다. 위약 그룹의 피험자는 기준선과 4주 및 8주에 일반 식염수(토실리주맙 그룹과 동일한 포장 및 용량)를 주입받습니다. 주입 관련 사건을 평가하기 위해 각 주입 후 1일과 7일에 피험자에게 전화로 연락할 것입니다. 기준선과 2주, 4주, 8주, 12주차에 인지 및 정신병리를 평가합니다. 또한 기준선과 2m 4, 8, 12주차에 혈액 사이토카인(IL-6 포함)의 다중 패널을 측정할 것입니다. 환자는 어느 시점에서든 제외 기준을 충족하는 경우 제외됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Brian J Miller, MD
- 전화번호: 706-721-4445
- 이메일: brmiller@augusta.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Rebecca Nichols, MBA
- 전화번호: 706-721-4605
- 이메일: rnichols@augusta.edu
연구 장소
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Georgia
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Augusta, Georgia, 미국, 30912
- 모병
- Augusta University
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연락하다:
- Brian J Miller, MD
- 전화번호: 706-721-4445
- 이메일: brmiller@augusta.edu
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연락하다:
- Rebecca Nichols, MBA
- 전화번호: 7067214605
- 이메일: rnichols@augusta.edu
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 남성과 여성
- 18-55세
- 정보에 입각한 동의를 할 수 있는
- 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(DSM)-V 정신분열증 또는 분열정동 장애 진단
- 임상적 판단에 근거하여 안정적이고, 지난 3개월 동안 정신과 입원이 없고, >4주 동안 동일한 향정신성 약물을 사용함
- 클로자핀이 아닌 항정신병약 복용
- 스크리닝 방문 시 hsCRP >0.3 mg/dL
제외 기준:
- 자신/타인에게 임박한 위험
- 지난 2주 동안 항생제 사용
- 면역 조절제의 현재 예정된 사용
- 면역 장애의 역사
- 지난 30일 동안 불법 약물 사용
- 불안정하거나 치료되지 않은 의학적 상태
- 위장 궤양, 게실염, 악성 종양, CNS 탈수초 장애, 발작 장애 또는 결핵의 병력
- 낮은 절대 호중구(
- 비정상적인 간(AST 또는 ALT > 정상 상한의 1.5배) 또는 신장(BUN 또는 크레아티닌 > 정상 상한의 1.5배) 기능
- 임상적으로 중요하다고 판단되는 비정상적인 실험실 테스트 결과
- 활동성, 만성 또는 재발성 감염
- 임신
- 모유 수유
- 피임법을 사용하지 않는 여성 및 가임기 여성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 치료군
토실리주맙 그룹의 피험자는 류마티스 관절염에 대한 권장 시작 용량에 따라 기준선과 4주 및 8주에 4mg/kg 주입을 받게 됩니다.
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수사 요원
다른 이름들:
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위약 비교기: 대조군
위약 그룹의 피험자는 기준선과 4주 및 8주에 일반 식염수(토실리주맙 그룹과 동일한 포장 및 용량)를 주입받습니다.
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위약
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인지의 변화
기간: 기준선 및 12주
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정신분열증에서의 인지에 대한 간략한 평가(BACS)는 이 연구에서 인지를 특성화하는 데 사용되는 메트릭입니다.
BACS는 6개의 하위 척도로 구성됩니다: 언어 기억(범위 0-75), 작업 기억(범위 0-28), 모터 속도(범위 0-100), 언어 유창성(측정은 두 번의 60초 시도에서 생성된 총 단어 수입니다) , 주의 및 처리 속도(범위 0-110) 및 집행 기능(범위 0-22).
각 하위 척도에 대해 더 높은 점수는 더 나은 인지를 반영합니다.
각 하위 척도에 대해 규범 데이터를 기반으로 표준 편차 점수를 계산했습니다(Keefe et al.
정신분열증(BACS)의 인지에 대한 간략한 평가의 규범 및 표준화.
정신분열증 연구 102(2008) 108-115).
BACS 종합 점수는 6개 하위 척도 점수의 평균 표준편차 점수로 계산됩니다.
BACS 종합 점수의 변화는 9주차의 BACS 종합 점수에서 기준선의 BACS 종합 점수를 뺀 값으로 계산됩니다.
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기준선 및 12주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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총 정신병적 증상의 변화
기간: 기준선 및 12주
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양성 및 음성 증상 척도(PANSS)는 이 연구에서 정신병적 증상을 특성화하는 데 사용되는 척도입니다.
PANSS는 30개 항목으로 구성되며 각 항목은 1-7점입니다.
PANSS 총점의 범위는 30-210입니다.
PANSS 양성 점수(범위 7-49), PANSS 음성 점수(범위 7-49) 및 PANSS 일반 점수(범위 16-112)의 3가지 하위 척도가 있습니다.
PANSS 총점은 이 3가지 하위 척도의 합입니다.
전체 및 하위 척도 점수의 값이 높을수록 더 심각한 정신병리를 반영합니다.
PANSS 총점의 긍정적인 변화는 정신 병리학의 증가를 반영합니다.
PANSS 총점의 음수 변화는 정신 병리학의 감소를 반영합니다.
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기준선 및 12주
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Brian J Miller, MD, Augusta University
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Nitta M, Kishimoto T, Muller N, Weiser M, Davidson M, Kane JM, Correll CU. Adjunctive use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs for schizophrenia: a meta-analytic investigation of randomized controlled trials. Schizophr Bull. 2013 Nov;39(6):1230-41. doi: 10.1093/schbul/sbt070. Epub 2013 May 29.
- Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011 Oct 1;70(7):663-71. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.04.013. Epub 2011 Jun 8.
- Sasayama D, Hattori K, Wakabayashi C, Teraishi T, Hori H, Ota M, Yoshida S, Arima K, Higuchi T, Amano N, Kunugi H. Increased cerebrospinal fluid interleukin-6 levels in patients with schizophrenia and those with major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2013 Mar;47(3):401-6. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.12.001. Epub 2013 Jan 3.
- Frydecka D, Misiak B, Pawlak-Adamska E, Karabon L, Tomkiewicz A, Sedlaczek P, Kiejna A, Beszlej JA. Interleukin-6: the missing element of the neurocognitive deterioration in schizophrenia? The focus on genetic underpinnings, cognitive impairment and clinical manifestation. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015 Sep;265(6):449-59. doi: 10.1007/s00406-014-0533-5. Epub 2014 Sep 12.
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- Sasayama D, Wakabayashi C, Hori H, Teraishi T, Hattori K, Ota M, Ishikawa M, Arima K, Higuchi T, Amano N, Kunugi H. Association of plasma IL-6 and soluble IL-6 receptor levels with the Asp358Ala polymorphism of the IL-6 receptor gene in schizophrenic patients. J Psychiatr Res. 2011 Nov;45(11):1439-44. doi: 10.1016/j.jpsychires.2011.06.003. Epub 2011 Jun 22.
- Miller B, Mellor A, Buckley PF. Interleukin-6 and Cognition in Non-Affective Psychosis. Schizophr Bull 2013; 39: S242-S243.
- Miller BJ, Timonen M, Isohanni M. Cytokine abnormalities, inflammation and psychosis in the northern finland 1966 birth cohort. European Psychiatry 2014; 29: S519.
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