Tocilizumab dans la schizophrénie

Un rôle physiopathologique de l'inflammation dans la schizophrénie a été l'une des découvertes les plus durables dans le domaine. Récemment, une meilleure compréhension des interactions complexes entre l'inflammation et le cerveau dans d'autres maladies chroniques a mieux éclairé cette relation dans la schizophrénie. Plusieurs essais ont montré que le traitement avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en complément des antipsychotiques, était associé à une amélioration significative de la psychopathologie dans la schizophrénie. Les cytokines sont des régulateurs clés de l'inflammation qui exercent des effets dans la périphérie et le cerveau. Les niveaux de cytokines sériques prédisaient la réponse dans deux études, et une autre étude a révélé une tendance à l'amélioration de la cognition avec un traitement d'appoint par AINS.1 Ces résultats fournissent un soutien empirique important pour un rôle physiopathologique de l'inflammation chez certains patients atteints de schizophrénie. Deux limitations importantes de ces essais sont les suivantes : a) les agents étudiés ont des effets hors cible pertinents (c'est-à-dire non immuns), et b) la preuve d'une inflammation dans le sang périphérique n'était pas un critère d'inclusion, ce qui peut avoir diminué le signal -rapport bruit.

La schizophrénie est associée à une altération de la cognition, qui persiste malgré les traitements actuels, et est un déterminant important de la qualité de vie et de la fonction globale. Des sources de données convergentes suggèrent que l'interleukine-6 ​​(IL-6) est une cible thérapeutique prometteuse pour les troubles cognitifs dans la schizophrénie. L'IL-6 est une cytokine produite par les leucocytes du sang périphérique, la microglie et les astrocytes du système nerveux central (SNC). Le gène IL-6 est un facteur de risque de schizophrénie et peut avoir un impact sur les taux sériques d'IL-6. Les niveaux d'IL-6 dans le sang et (le liquide céphalorachidien) dans le LCR sont modifiés dans la schizophrénie. Les niveaux d'IL-6 sont associés à la psychopathologie3 et à la cognition dans la schizophrénie. Dans les populations non schizophrènes, des taux sériques d'IL-6 plus élevés sont associés à une cognition plus faible. Dans le premier épisode et la schizophrénie chronique, les taux d'IL-6 sont un prédicteur significatif d'un volume hippocampique gauche plus petit.

Parallèlement à nos autres travaux antérieurs, nos études préliminaires fournissent des preuves solides que l'IL-6 est une nouvelle cible thérapeutique pour les troubles cognitifs dans la schizophrénie et démontrent la faisabilité de l'essai proposé. En bref, chez 64 patients atteints de schizophrénie, nous avons constaté que des taux sanguins plus élevés d'IL-6 étaient un facteur prédictif significatif d'une plus grande altération sur la brève évaluation de la cognition dans la schizophrénie (BACS) après contrôle de plusieurs facteurs de confusion potentiels.5 Dans un essai ouvert de 8 semaines chez 6 sujets, le tocilizumab (un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l'IL-6, approuvé par la FDA américaine en 2010 pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère qui ont a eu une réponse inadéquate à un ou plusieurs traitements antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF), administrés en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines), administrés en complément d'antipsychotiques, a été bien toléré et associé à une amélioration significative de la fluidité verbale du BACS à 4 semaines, Codage des symboles numériques BACS à 2, 4 et 8 semaines, et score composite BACS à 4 et 8 semaines.10

Au cours de la première année suivant la soumission, un essai clinique est prévu. Les chercheurs mèneront un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de 12 semaines pour déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du tocilizumab en complément des antipsychotiques chez 20 patients ambulatoires stables atteints de schizophrénie.

Dans notre essai précédent sur le tocilizumab, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'est survenu. Les risques qui ont été trouvés chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde sont connus, mais il peut y avoir des risques inconnus lorsqu'ils sont utilisés dans la schizophrénie. Les effets indésirables cliniquement significatifs comprennent l'anaphylaxie (0,4 %), les infections (0,1 à 7,8 %), la perforation intestinale, la neutropénie (7,0 %) et l'insuffisance cardiaque. Les effets secondaires connus du tocilizumab qui sont courants incluent : augmentation des enzymes hépatiques (AST, ALT), hypertension, céphalées, neutropénie, réactions liées à la perfusion, infections des voies respiratoires supérieures et rhinopharyngite.

Les sujets atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs seront accessibles à partir de la clinique psychiatrique externe de l'Université d'Augusta ou d'autres sites collaboratifs satellites. L'étude comporte 6 visites : dépistage, référence et semaines 2, 4, 8 et 12. Les sujets seront randomisés de manière égale entre le tocilizumab (n = 10) et le placebo (n = 10), en complément de leur antipsychotique actuel et d'autres médicaments psychotropes. Le tocilizumab sera obtenu auprès du fabricant, Genentech, par l'intermédiaire de notre pharmacie hospitalière, conformément à notre essai précédent. Les sujets du groupe tocilizumab recevront une perfusion de 4 mg/kg au départ et aux semaines 4 et 8, conformément à la posologie initiale recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde. Les sujets du groupe placebo recevront une perfusion de solution saline normale (avec le même emballage et le même volume que le groupe tocilizumab) au départ et aux semaines 4 et 8. Nous contacterons les sujets par téléphone les jours 1 et 7 après chaque perfusion pour évaluer tout événement lié à la perfusion. Nous évaluerons la cognition et la psychopathologie au départ et aux semaines 2, 4, 8 et 12. Nous mesurerons également un panel multiplex de cytokines sanguines (y compris l'IL-6) au départ et aux semaines 2m 4, 8 et 12. Les patients seront retirés s'ils répondent à un critère d'exclusion à tout moment.