Tocilizumab nella schizofrenia

Un ruolo fisiopatologico per l'infiammazione nella schizofrenia è stata una delle scoperte più durature nel campo. Recentemente, una maggiore comprensione delle complesse interazioni tra infiammazione e cervello in altre malattie croniche ha informato meglio questa relazione nella schizofrenia. Diversi studi hanno scoperto che il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), in aggiunta agli antipsicotici, era associato a un significativo miglioramento della psicopatologia nella schizofrenia. Le citochine sono regolatori chiave dell'infiammazione che esercitano effetti nella periferia e nel cervello. I livelli sierici di citochine hanno predetto la risposta in due studi e un altro studio ha rilevato una tendenza al miglioramento della cognizione con il trattamento aggiuntivo con FANS.1 Questi risultati forniscono un importante supporto empirico per un ruolo fisiopatologico dell'infiammazione in alcuni pazienti con schizofrenia. Due importanti limitazioni di questi studi sono che: a) gli agenti studiati hanno effetti rilevanti fuori bersaglio (cioè non immunitari) e b) l'evidenza di infiammazione nel sangue periferico non era un criterio di inclusione, il che potrebbe aver ridotto il segnale rapporto rumore/rumore.

La schizofrenia è associata a disturbi cognitivi, che persistono nonostante i trattamenti attuali, ed è un importante determinante della qualità della vita e della funzione generale. Linee di evidenza convergenti suggeriscono che l'interleuchina-6 (IL-6) è un promettente bersaglio terapeutico per il deterioramento cognitivo nella schizofrenia. IL-6 è una citochina prodotta dai leucociti del sangue periferico, dalla microglia e dagli astrociti del sistema nervoso centrale (SNC). Il gene IL-6 è un fattore di rischio per la schizofrenia e può influire sui livelli sierici di IL-6. I livelli di IL-6 nel sangue e nel liquor (liquido cerebrospinale) sono alterati nella schizofrenia. I livelli di IL-6 sono associati alla psicopatologia3 e alla cognizione nella schizofrenia. Nelle popolazioni al di fuori della schizofrenia, livelli sierici più elevati di IL-6 sono associati a una cognizione più scarsa. Nel primo episodio e nella schizofrenia cronica, i livelli di IL-6 sono un predittore significativo di un volume dell'ippocampo sinistro più piccolo.

Insieme ad altri nostri lavori precedenti, i nostri studi preliminari forniscono una forte evidenza che l'IL-6 è un nuovo bersaglio terapeutico per il deterioramento cognitivo nella schizofrenia e dimostrano la fattibilità dello studio proposto. In breve, in 64 pazienti con schizofrenia, abbiamo scoperto che livelli più elevati di IL-6 nel sangue erano un significativo predittore di una maggiore compromissione sul Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) dopo aver controllato per molteplici potenziali fattori di confusione.5 In uno studio in aperto di 8 settimane su 6 soggetti, tocilizumab (un anticorpo monoclonale umanizzato contro il recettore IL-6, approvato dalla FDA statunitense nel 2010 per il trattamento di adulti con artrite reumatoide (AR) da moderatamente a gravemente attiva che hanno ha avuto una risposta inadeguata a una o più terapie antagoniste del fattore di necrosi tumorale (TNF), somministrate come infusione endovenosa ogni 4 settimane), somministrate in aggiunta agli antipsicotici, è stato ben tollerato e associato a un miglioramento significativo della fluidità verbale BACS a 4 settimane, Codifica del simbolo della cifra BACS a 2, 4 e 8 settimane e punteggio composito BACS a 4 e 8 settimane.10

Nel primo anno successivo alla presentazione è prevista una sperimentazione clinica. I ricercatori condurranno uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 12 settimane per determinare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di tocilizumab in aggiunta ai farmaci antipsicotici in 20 pazienti ambulatoriali stabili con schizofrenia.

Nel nostro precedente studio con Tocilizumab, non si sono verificate reazioni avverse al farmaco clinicamente significative. I rischi che sono stati riscontrati nelle persone con artrite reumatoide sono noti, ma potrebbero esserci rischi sconosciuti se usato nella schizofrenia. Le reazioni avverse al farmaco clinicamente significative includono anafilassi (0,4%), infezioni (0,1-7,8%), perforazione intestinale, neutropenia (7,0%) e insufficienza cardiaca. Gli effetti indesiderati noti di tocilizumab che sono comuni includono: aumento degli enzimi epatici (AST, ALT), ipertensione, mal di testa, neutropenia, reazioni correlate all'infusione, infezioni del tratto respiratorio superiore e rinofaringite.

I soggetti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo saranno raggiunti dalla clinica psichiatrica ambulatoriale dell'Università di Augusta o da altri siti di collaborazione satellite. Lo studio ha 6 visite: screening, linea di base e settimane 2, 4, 8 e 12. I soggetti saranno randomizzati equamente a tocilizumab (n=10) o placebo (n=10), in aggiunta al loro attuale antipsicotico e altri farmaci psicotropi. Tocilizumab sarà ottenuto dal produttore, Genentech, attraverso la nostra farmacia ospedaliera come da nostro precedente studio. I soggetti nel gruppo tocilizumab riceveranno un'infusione di 4 mg/kg al basale e alle settimane 4 e 8, secondo il dosaggio iniziale raccomandato per l'artrite reumatoide. I soggetti nel gruppo placebo riceveranno un'infusione di soluzione salina normale (con la stessa confezione e volume del gruppo tocilizumab) al basale e alle settimane 4 e 8. Contatteremo i soggetti per telefono nei giorni 1 e 7 dopo ogni infusione per valutare eventuali eventi correlati all'infusione. Valuteremo la cognizione e la psicopatologia al basale e alle settimane 2, 4, 8 e 12. Misureremo anche un pannello multiplex di citochine nel sangue (inclusa IL-6) al basale e alle settimane 2m 4, 8 e 12. I pazienti verranno ritirati se soddisfano qualsiasi criterio di esclusione in qualsiasi momento.