Tosilitsumabi skitsofreniassa

Skitsofrenian tulehduksen patofysiologinen rooli on ollut yksi kestävimmistä löydöistä alalla. Äskettäin lisääntynyt ymmärrys tulehduksen ja aivojen monimutkaisista vuorovaikutuksista muissa kroonisissa sairauksissa on antanut paremmin tietoa tästä suhteesta skitsofreniassa. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID) antipsykoottien ohella liittyi skitsofrenian psykopatologian merkittävään paranemiseen. Sytokiinit ovat keskeisiä tulehduksen säätelyaineita, jotka vaikuttavat periferiassa ja aivoissa. Seerumin sytokiinitasot ennustivat vastetta kahdessa tutkimuksessa, ja toisessa tutkimuksessa havaittiin suuntaus parantaa kognitiota NSAID-lisähoidolla.1 Nämä havainnot tarjoavat tärkeän empiirisen tuen tulehduksen patofysiologiselle roolille joillakin skitsofreniapotilailla. Näiden kokeiden kaksi tärkeää rajoitusta ovat, että: a) tutkituilla aineilla on merkityksellisiä kohteen ulkopuolisia (eli ei-immuunivaikutuksia) ja b) todisteet tulehduksesta perifeerisessä veressä ei ollut sisällyttämiskriteeri, mikä on saattanut heikentää signaalia. -kohinasuhde.

Skitsofreniaan liittyy heikentynyt kognitio, joka jatkuu nykyisistä hoidoista huolimatta ja on tärkeä elämänlaadun ja yleisen toiminnan määrääjä. Lähestyvät todisteet viittaavat siihen, että interleukiini-6 (IL-6) on lupaava terapeuttinen kohde skitsofrenian kognitiivisille häiriöille. IL-6 on sytokiini, jota tuottavat perifeerisen veren leukosyytit sekä keskushermoston (CNS) mikrogliat ja astrosyytit. IL-6-geeni on skitsofrenian riskitekijä ja voi vaikuttaa seerumin IL-6-tasoihin. Veren ja (aivo-selkäydinnesteen) CSF:n IL-6-tasot muuttuvat skitsofreniassa. IL-6-tasot liittyvät skitsofrenian psykopatologiaan3 ja kognitioon. Skitsofrenian ulkopuolisissa populaatioissa korkeammat seerumin IL-6-tasot liittyvät huonompaan kognitioon. Ensimmäisen jakson ja kroonisen skitsofrenian yhteydessä IL-6-tasot ovat merkittävä vasemman hippokampuksen pienemmän tilavuuden ennustaja.

Muiden aikaisempien tutkimustemme ohella alustavat tutkimuksemme tarjoavat vahvaa näyttöä siitä, että IL-6 on uusi terapeuttinen kohde skitsofrenian kognitiivisten heikentymien hoidossa, ja osoittavat ehdotetun tutkimuksen toteutettavuuden. Lyhyesti sanottuna 64 skitsofreniapotilaalla havaitsimme, että korkeammat veren IL-6-tasot olivat merkittävä ennustaja suuremmalle heikentymiselle Skitsofrenian lyhyessä kognitiivisessa arvioinnissa (BACS) useiden mahdollisten hämmentäviä tekijöitä hallittaessa. Kahdeksan viikkoa kestäneessä avoimessa tutkimuksessa, johon osallistui 6 henkilöä, tosilitsumabi (humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine IL-6-reseptoria vastaan, Yhdysvaltain FDA:n vuonna 2010 hyväksymä keskivaikean tai vaikean aktiivisen nivelreuman (RA) hoitoon. joilla oli riittämätön vaste yhdelle tai useammalle tuumorinekroositekijän (TNF) antagonistihoidolle, joka annettiin laskimonsisäisenä infuusiona 4 viikon välein), joka annettiin psykoosilääkkeiden lisäksi, oli hyvin siedetty ja siihen liittyi merkittävä BACS-verbaalisen sujuvuuden paraneminen 4 viikon kohdalla, BACS-numerosymbolien koodaus viikon 2, 4 ja 8 kohdalla ja BACS-yhdistelmäpisteet 4 ja 8 viikon kohdalla.10

Ensimmäisenä toimituksen jälkeisenä vuonna suunnitellaan yksi kliininen tutkimus. Tutkijat suorittavat 12 viikon satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen selvittääkseen tosilitsumabin turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon antipsykoottisten lääkkeiden lisänä 20 vakaalla skitsofreniapotilaalla.

Edellisessä tocilitsumabitutkimuksessamme ei esiintynyt kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia. Nivelreumapotilailla havaitut riskit tunnetaan, mutta skitsofrenian hoidossa saattaa esiintyä tuntemattomia riskejä. Kliinisesti merkittäviä haittavaikutuksia ovat anafylaksia (0,4 %), infektiot (0,1-7,8 %), suolen perforaatio, neutropenia (7,0 %) ja sydämen vajaatoiminta. Tosilitsumabin tunnettuja yleisiä sivuvaikutuksia ovat: maksaentsyymien (AST, ALAT) nousu, kohonnut verenpaine, päänsärky, neutropenia, infuusioon liittyvät reaktiot, ylempien hengitysteiden infektiot ja nenänielutulehdus.

Skitsofreniaa ja skitsoaffektiivista häiriötä sairastaviin henkilöihin pääsee Augustan yliopiston psykiatrian poliklinikalta tai muilta satelliittiyhteistyösivustoilta. Tutkimuksessa on 6 käyntiä: seulonta, lähtötilanne ja viikot 2, 4, 8 ja 12. Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan joko tosilitsumabia (n=10) tai lumelääkettä (n=10) nykyisen antipsykoottisen ja muun hoidon lisäksi. psykotrooppiset lääkkeet. Tocilitsumabia hankitaan valmistajalta Genentechiltä sairaala-apteekkimme kautta edellisen tutkimuksemme mukaisesti. Tosilitsumabiryhmän koehenkilöt saavat 4 mg/kg infuusion lähtötilanteessa ja viikoilla 4 ja 8 nivelreuman suositellun aloitusannoksen mukaisesti. Lumeryhmän koehenkilöt saavat normaalin suolaliuoksen infuusion (sama pakkaus ja tilavuus kuin tosilitsumabiryhmässä) lähtötilanteessa ja viikoilla 4 ja 8. Otamme koehenkilöihin yhteyttä puhelimitse päivinä 1 ja 7 jokaisen infuusion jälkeen arvioidaksemme mahdolliset infuusioon liittyvät tapahtumat. Arvioimme kognitiota ja psykopatologiaa lähtötilanteessa ja viikoilla 2, 4, 8 ja 12. Mittaamme myös moninkertaisen veren sytokiinien (mukaan lukien IL-6) paneelin lähtötasolla ja viikoilla 2m 4, 8 ja 12. Potilaat poistetaan, jos he täyttävät poissulkemiskriteerit missä tahansa vaiheessa.