Tocilizumab bei Schizophrenie

Eine pathophysiologische Rolle für Entzündungen bei Schizophrenie war eine der dauerhafteren Erkenntnisse auf diesem Gebiet. In letzter Zeit hat ein besseres Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen Entzündungen und dem Gehirn bei anderen chronischen Krankheiten diese Beziehung bei Schizophrenie besser informiert. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) zusätzlich zu Antipsychotika mit einer signifikanten Verbesserung der Psychopathologie bei Schizophrenie verbunden war. Zytokine sind wichtige Entzündungsregulatoren, die in der Peripherie und im Gehirn wirken. Serum-Zytokin-Spiegel prognostizierten in zwei Studien eine Reaktion, und eine andere Studie fand einen Trend zu einer verbesserten Kognition bei begleitender NSAID-Behandlung.1 Diese Befunde liefern eine wichtige empirische Unterstützung für eine pathophysiologische Rolle der Entzündung bei einigen Patienten mit Schizophrenie. Zwei wichtige Einschränkungen dieser Studien sind, dass: a) die untersuchten Wirkstoffe relevante Off-Target- (d. h. nicht-immunologische) Wirkungen haben und b) der Nachweis einer Entzündung im peripheren Blut kein Einschlusskriterium war, was das Signal verringert haben könnte -Rauschabstand.

Schizophrenie ist mit einer Beeinträchtigung der Kognition verbunden, die trotz aktueller Behandlungen bestehen bleibt, und ist eine wichtige Determinante der Lebensqualität und der Gesamtfunktion. Konvergierende Beweislinien deuten darauf hin, dass Interleukin-6 (IL-6) ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für kognitive Beeinträchtigungen bei Schizophrenie ist. IL-6 ist ein Zytokin, das von peripheren Blutleukozyten und Mikroglia und Astrozyten des Zentralnervensystems (ZNS) produziert wird. Das IL-6-Gen ist ein Risikofaktor für Schizophrenie und kann sich auf die Serum-IL-6-Spiegel auswirken. Blut und (Cerebrospinalflüssigkeit) CSF IL-6-Spiegel sind bei Schizophrenie verändert. IL-6-Spiegel sind mit Psychopathologie3 und Kognition bei Schizophrenie assoziiert. In Populationen außerhalb von Schizophrenie sind höhere Serum-IL-6-Spiegel mit einer schlechteren Kognition verbunden. Bei Erstepisoden und chronischer Schizophrenie sind IL-6-Spiegel ein signifikanter Prädiktor für ein kleineres Volumen des linken Hippocampus.

Zusammen mit unseren anderen früheren Arbeiten liefern unsere vorläufigen Studien starke Beweise dafür, dass IL-6 ein neuartiges therapeutisches Ziel für kognitive Beeinträchtigungen bei Schizophrenie ist, und demonstrieren die Machbarkeit der vorgeschlagenen Studie. Kurz gesagt, bei 64 Patienten mit Schizophrenie stellten wir fest, dass höhere IL-6-Spiegel im Blut ein signifikanter Prädiktor für eine stärkere Beeinträchtigung der Kurzbewertung der Kognition bei Schizophrenie (BACS) waren, nachdem mehrere potenzielle Störfaktoren kontrolliert wurden.5 In einer 8-wöchigen offenen Studie mit 6 Probanden wurde Tocilizumab (ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, der 2010 von der US-Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) zugelassen wurde unzureichendes Ansprechen auf eine oder mehrere Therapien mit Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten, die alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurden), die zusätzlich zu Antipsychotika verabreicht wurden, gut vertragen wurden und mit einer signifikanten Verbesserung der BACS-Verbalflüssigkeit nach 4 Wochen verbunden waren, BACS-Ziffernsymbolcodierung nach 2, 4 und 8 Wochen und BACS-Composite-Score nach 4 und 8 Wochen.10

Im ersten Jahr nach Einreichung ist eine klinische Prüfung geplant. Die Prüfärzte werden eine 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchführen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tocilizumab als Zusatz zu Antipsychotika bei 20 stabilen ambulanten Patienten mit Schizophrenie zu bestimmen.

In unserer vorherigen Studie mit Tocilizumab traten keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen auf. Die Risiken, die bei Menschen mit rheumatoider Arthritis gefunden wurden, sind bekannt, aber bei der Anwendung bei Schizophrenie können unbekannte Risiken bestehen. Zu den klinisch signifikanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zählen Anaphylaxie (0,4 %), Infektionen (0,1–7,8 %), Darmperforation, Neutropenie (7,0 %) und Herzinsuffizienz. Zu den bekannten und häufigen Nebenwirkungen von Tocilizumab gehören: Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT), Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Neutropenie, infusionsbedingte Reaktionen, Infektionen der oberen Atemwege und Nasopharyngitis.

Patienten mit Schizophrenie und schizoaffektiven Störungen werden von der ambulanten Psychiatrieklinik der Augusta University oder anderen Satelliten-Kooperationsstandorten aus erreicht. Die Studie hat 6 Besuche: Screening, Baseline und Wochen 2, 4, 8 und 12. Die Probanden werden zu gleichen Teilen entweder Tocilizumab (n = 10) oder Placebo (n = 10) zusätzlich zu ihrem aktuellen Antipsychotikum und anderen randomisiert Psychopharmaka. Tocilizumab wird wie in unserer vorherigen Studie vom Hersteller Genentech über unsere Krankenhausapotheke bezogen. Die Probanden in der Tocilizumab-Gruppe erhalten zu Beginn sowie in den Wochen 4 und 8 eine Infusion von 4 mg/kg gemäß der empfohlenen Anfangsdosis für rheumatoide Arthritis. Die Probanden in der Placebo-Gruppe erhalten zu Beginn sowie in den Wochen 4 und 8 eine Infusion mit normaler Kochsalzlösung (mit der gleichen Verpackung und dem gleichen Volumen wie die Tocilizumab-Gruppe). Wir werden die Probanden an den Tagen 1 und 7 nach jeder Infusion telefonisch kontaktieren, um sie auf infusionsbedingte Ereignisse zu untersuchen. Wir werden Kognition und Psychopathologie zu Studienbeginn und in den Wochen 2, 4, 8 und 12 bewerten. Wir werden auch ein Multiplex-Panel von Blutzytokinen (einschließlich IL-6) zu Studienbeginn und in den Wochen 2, 4, 8 und 12 messen. Patienten werden zurückgezogen, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt ein Ausschlusskriterium erfüllen.