Tocilizumab en la esquizofrenia

El papel fisiopatológico de la inflamación en la esquizofrenia ha sido uno de los hallazgos más duraderos en el campo. Recientemente, una mayor comprensión de las interacciones complejas entre la inflamación y el cerebro en otras enfermedades crónicas ha informado mejor esta relación en la esquizofrenia. Varios ensayos han encontrado que el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), junto con los antipsicóticos, se asoció con una mejoría significativa en la psicopatología en la esquizofrenia. Las citocinas son reguladores clave de la inflamación que ejercen efectos en la periferia y el cerebro. Los niveles séricos de citocinas predijeron la respuesta en dos estudios, y otro estudio encontró una tendencia a mejorar la cognición con el tratamiento complementario con AINE.1 Estos hallazgos brindan un apoyo empírico importante para el papel fisiopatológico de la inflamación en algunos pacientes con esquizofrenia. Dos limitaciones importantes de estos ensayos son que: a) los agentes investigados tienen efectos relevantes fuera del objetivo (es decir, no inmunes), y b) la evidencia de inflamación en la sangre periférica no fue un criterio de inclusión, lo que puede haber disminuido la señal. relación ruido-a-ruido.

La esquizofrenia se asocia con deterioro de la cognición, que persiste a pesar de los tratamientos actuales, y es un determinante importante de la calidad de vida y la función general. Las líneas de evidencia convergentes sugieren que la interleucina-6 (IL-6) es un objetivo terapéutico prometedor para el deterioro cognitivo en la esquizofrenia. La IL-6 es una citocina producida por los leucocitos de sangre periférica y la microglía y los astrocitos del sistema nervioso central (SNC). El gen IL-6 es un factor de riesgo para la esquizofrenia y puede afectar los niveles séricos de IL-6. Los niveles de IL-6 en sangre y (líquido cefalorraquídeo) en LCR están alterados en la esquizofrenia. Los niveles de IL-6 están asociados con la psicopatología3 y la cognición en la esquizofrenia. En poblaciones fuera de la esquizofrenia, los niveles séricos más altos de IL-6 se asocian con una cognición más pobre. En el primer episodio y la esquizofrenia crónica, los niveles de IL-6 son un predictor significativo de un volumen hipocampal izquierdo más pequeño.

Junto con nuestro otro trabajo anterior, nuestros estudios preliminares proporcionan una fuerte evidencia de que la IL-6 es un nuevo objetivo terapéutico para el deterioro cognitivo en la esquizofrenia y demuestran la viabilidad del ensayo propuesto. Brevemente, en 64 pacientes con esquizofrenia, encontramos que los niveles más altos de IL-6 en la sangre eran un predictor significativo de un mayor deterioro en la Evaluación breve de la cognición en la esquizofrenia (BACS) después de controlar múltiples factores potenciales de confusión.5 En un ensayo abierto de 8 semanas en 6 sujetos, tocilizumab (un anticuerpo monoclonal humanizado contra el receptor de IL-6, aprobado por la FDA de EE. UU. en 2010 para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide (AR) activa de moderada a grave que tienen tuvo una respuesta inadecuada a uno o más tratamientos con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), administrados como una infusión intravenosa cada 4 semanas), junto con antipsicóticos, fue bien tolerado y se asoció con una mejora significativa en la fluidez verbal BACS a las 4 semanas, Codificación de símbolos de dígitos BACS a las 2, 4 y 8 semanas, y puntaje compuesto BACS a las 4 y 8 semanas.10

En el primer año después de la presentación, se planea un ensayo clínico. Los investigadores realizarán un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 12 semanas de duración para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de tocilizumab como complemento de los medicamentos antipsicóticos en 20 pacientes ambulatorios estables con esquizofrenia.

En nuestro ensayo anterior de Tocilizumab, no se produjeron reacciones adversas al fármaco clínicamente significativas. Se conocen los riesgos que se han encontrado en personas con artritis reumatoide, pero puede haber riesgos desconocidos cuando se usa en la esquizofrenia. Las reacciones adversas al fármaco clínicamente significativas incluyen anafilaxia (0,4 %), infecciones (0,1-7,8 %), perforación intestinal, neutropenia (7,0 %) e insuficiencia cardíaca. Los efectos secundarios conocidos de tocilizumab que son comunes incluyen: aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT), hipertensión, dolor de cabeza, neutropenia, reacciones relacionadas con la infusión, infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis.

Se accederá a los sujetos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo desde la clínica de psiquiatría para pacientes ambulatorios de la Universidad de Augusta u otros sitios de colaboración satélite. El estudio consta de 6 visitas: selección, línea base y las semanas 2, 4, 8 y 12. Los sujetos serán aleatorizados por igual para recibir tocilizumab (n=10) o placebo (n=10), junto con su antipsicótico actual y otros medicamentos psicotrópicos. Tocilizumab se obtendrá del fabricante, Genentech, a través de la farmacia de nuestro hospital según nuestro ensayo anterior. Los sujetos del grupo de tocilizumab recibirán una infusión de 4 mg/kg al inicio y en las semanas 4 y 8, según la dosis inicial recomendada para la artritis reumatoide. Los sujetos del grupo de placebo recibirán una infusión de solución salina normal (con el mismo envase y volumen que el grupo de tocilizumab) al inicio y en las semanas 4 y 8. Nos comunicaremos con los sujetos por teléfono los días 1 y 7 después de cada infusión para evaluar cualquier evento relacionado con la infusión. Evaluaremos la cognición y la psicopatología al inicio y en las semanas 2, 4, 8 y 12. También mediremos un panel multiplex de citocinas sanguíneas (incluida la IL-6) al inicio del estudio y en las semanas 2, 4, 8 y 12. Se retirará a los pacientes si cumplen algún criterio de exclusión en cualquier momento.