Tocilizumab w schizofrenii

Patofizjologiczna rola zapalenia w schizofrenii jest jednym z bardziej trwałych odkryć w tej dziedzinie. Ostatnio lepsze zrozumienie złożonych interakcji między stanem zapalnym a mózgiem w innych chorobach przewlekłych lepiej informuje o tym związku w schizofrenii. Kilka badań wykazało, że leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi wiązało się ze znaczną poprawą psychopatologii w schizofrenii. Cytokiny są kluczowymi regulatorami stanu zapalnego, które wywierają wpływ na obwód i mózg. Poziomy cytokin w surowicy przewidywały odpowiedź w dwóch badaniach, a inne badanie wykazało tendencję do poprawy funkcji poznawczych dzięki wspomagającemu leczeniu NLPZ.1 Odkrycia te dostarczają ważnego empirycznego wsparcia dla patofizjologicznej roli stanu zapalnego u niektórych pacjentów ze schizofrenią. Dwa ważne ograniczenia tych badań są następujące: a) badane środki mają istotny wpływ poza celem (tj. nieimmunologiczny) oraz b) dowód stanu zapalnego we krwi obwodowej nie był kryterium włączenia, co mogło osłabić sygnał -do hałasu.

Schizofrenia wiąże się z upośledzeniem funkcji poznawczych, które utrzymuje się pomimo obecnych metod leczenia i jest ważnym wyznacznikiem jakości życia i ogólnego funkcjonowania. Zbieżne dowody sugerują, że interleukina-6 (IL-6) jest obiecującym celem terapeutycznym w zaburzeniach funkcji poznawczych w schizofrenii. IL-6 jest cytokiną wytwarzaną przez leukocyty krwi obwodowej oraz mikroglej i astrocyty ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Gen IL-6 jest czynnikiem ryzyka schizofrenii i może wpływać na poziomy IL-6 w surowicy. Poziomy IL-6 we krwi i (płynie mózgowo-rdzeniowym) płynu mózgowo-rdzeniowego są zmienione w schizofrenii. Poziomy IL-6 są związane z psychopatologią3 i funkcjami poznawczymi w schizofrenii. W populacjach poza schizofrenią wyższe poziomy IL-6 w surowicy są związane z gorszym poznaniem. W pierwszym epizodzie i przewlekłej schizofrenii poziomy IL-6 są istotnym predyktorem mniejszej objętości lewego hipokampa.

Wraz z innymi naszymi wcześniejszymi pracami, nasze wstępne badania dostarczają mocnych dowodów na to, że IL-6 jest nowym celem terapeutycznym w zaburzeniach poznawczych w schizofrenii i wykazują wykonalność proponowanego badania. W skrócie, u 64 pacjentów ze schizofrenią stwierdziliśmy, że wyższe poziomy IL-6 we krwi były istotnym predyktorem większego upośledzenia w krótkiej ocenie funkcji poznawczych w schizofrenii (BACS) po uwzględnieniu wielu potencjalnych czynników zakłócających.5 W 8-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem 6 osób tocilizumab (humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi IL-6, zatwierdzone przez amerykańską FDA w 2010 r. miał niewystarczającą odpowiedź na jeden lub więcej leków z grupy antagonistów czynnika martwicy nowotworu (TNF), podawanych we wlewie dożylnym co 4 tygodnie), podawany w skojarzeniu z lekami przeciwpsychotycznymi, był dobrze tolerowany i związany ze znaczną poprawą płynności słownej BACS po 4 tygodniach, Kodowanie symboli cyfr BACS w 2, 4 i 8 tygodniu oraz złożony wynik BACS w 4 i 8 tygodniu.10

W pierwszym roku po złożeniu planowane jest jedno badanie kliniczne. Badacze przeprowadzą 12-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie, aby określić bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność tocilizumabu jako dodatku do leków przeciwpsychotycznych u 20 stabilnych pacjentów ambulatoryjnych ze schizofrenią.

W naszym poprzednim badaniu Tocilizumabu nie wystąpiły żadne klinicznie istotne działania niepożądane leku. Zagrożenia, które stwierdzono u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów, są znane, ale mogą wystąpić nieznane zagrożenia w przypadku stosowania w schizofrenii. Klinicznie istotne działania niepożądane leku obejmują anafilaksję (0,4%), infekcje (0,1-7,8%), perforację jelit, neutropenię (7,0%) i niewydolność serca. Znane często występujące działania niepożądane tocilizumabu obejmują: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), nadciśnienie, ból głowy, neutropenię, reakcje związane z infuzją, infekcje górnych dróg oddechowych i zapalenie nosogardzieli.

Pacjenci ze schizofrenią i zaburzeniami schizoafektywnymi będą dostępni z ambulatoryjnej kliniki psychiatrycznej na Uniwersytecie Augusta lub innych współpracujących witryn satelitarnych. Badanie obejmuje 6 wizyt: wizytę przesiewową, wyjściową oraz tygodnie 2, 4, 8 i 12. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w równym stopniu do grup otrzymujących tocilizumab (n=10) lub placebo (n=10), w połączeniu z ich obecnymi lekami przeciwpsychotycznymi i innymi leki psychotropowe. Tocilizumab zostanie uzyskany od producenta, firmy Genentech, za pośrednictwem naszej apteki szpitalnej, zgodnie z naszą poprzednią próbą. Pacjenci z grupy otrzymującej tocilizumab otrzymają infuzję 4 mg/kg na początku badania oraz w 4. i 8. tygodniu, zgodnie z zalecaną dawką początkową w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Pacjenci z grupy placebo otrzymają infuzję normalnej soli fizjologicznej (w takim samym opakowaniu i objętości jak grupa tocilizumabu) na początku badania oraz w 4. i 8. tygodniu. Będziemy kontaktować się z pacjentami telefonicznie w dniach 1 i 7 po każdym wlewie, aby ocenić wszelkie zdarzenia związane z wlewem. Ocenimy funkcje poznawcze i psychopatologię na początku badania oraz w 2, 4, 8 i 12 tygodniu. Zmierzymy również multipleksowy panel cytokin we krwi (w tym IL-6) na początku badania oraz po 2 minutach 4, 8 i 12. Pacjenci zostaną wycofani, jeśli spełnią jakiekolwiek kryterium wykluczenia w jakimkolwiek punkcie czasowym.