Tocilizumab ved schizofreni

En patofysiologisk rolle for betennelse ved schizofreni har vært et av de mer varige funnene i feltet. Nylig har økt forståelse av komplekse interaksjoner mellom betennelse og hjernen ved andre kroniske sykdommer bedre informert om dette forholdet ved schizofreni. Flere studier har funnet at behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), i tillegg til antipsykotika, var assosiert med betydelig forbedring i psykopatologi ved schizofreni. Cytokiner er viktige regulatorer av betennelse som utøver effekter i periferien og hjernen. Serumcytokinnivåer predikerte respons i to studier, og en annen studie fant en trend for forbedret kognisjon med tilleggsbehandling med NSAID.1 Disse funnene gir viktig empirisk støtte for en patofysiologisk rolle for betennelse hos noen pasienter med schizofreni. To viktige begrensninger ved disse forsøkene er at: a) midlene som undersøkes har relevante effekter utenfor målet (dvs. ikke-immune), og b) bevis på betennelse i det perifere blodet var ikke et inklusjonskriterium, noe som kan ha redusert signalet. -til-støy-forhold.

Schizofreni er assosiert med nedsatt kognisjon, som vedvarer til tross for dagens behandlinger, og er en viktig determinant for livskvalitet og generell funksjon. Sammenfallende bevislinjer tyder på at interleukin-6 (IL-6) er et lovende terapeutisk mål for kognitiv svikt ved schizofreni. IL-6 er et cytokin produsert av perifere blodleukocytter, og sentralnervesystemet (CNS) mikroglia og astrocytter. IL-6-genet er en risikofaktor for schizofreni og kan påvirke serum IL-6-nivåer. Blod og (cerebrospinalvæske) CSF IL-6 nivåer endres ved schizofreni. IL-6-nivåer er assosiert med psykopatologi3 og kognisjon ved schizofreni. I populasjoner utenfor schizofreni er høyere serum IL-6-nivåer assosiert med dårligere kognisjon. I første-episode og kronisk schizofreni er IL-6-nivåer en signifikant prediktor for mindre venstre hippocampusvolum.

Sammen med vårt andre tidligere arbeid gir våre foreløpige studier sterke bevis på at IL-6 er et nytt terapeutisk mål for kognitiv svekkelse ved schizofreni, og demonstrerer gjennomførbarheten av den foreslåtte studien. Kort fortalt, hos 64 pasienter med schizofreni fant vi at høyere IL-6-nivåer i blodet var en signifikant prediktor for større svekkelse i Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) etter kontroll for flere potensielle forstyrrende faktorer.5 I en 8-ukers åpen studie med 6 forsøkspersoner, tocilizumab (et humanisert monoklonalt antistoff mot IL-6-reseptoren, godkjent av US FDA i 2010 for behandling av voksne med moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt (RA) som har hadde en utilstrekkelig respons på en eller flere tumornekrosefaktor (TNF)-antagonistterapier, administrert som en intravenøs infusjon hver 4. uke), gitt i tillegg til antipsykotika, ble godt tolerert og assosiert med signifikant forbedring i BACS verbalt flyt etter 4 uker, BACS-siffersymbolkoding ved 2, 4 og 8 uker, og BACS-sammensatt poengsum ved 4 og 8 uker.10

Det første året etter innleveringen er det planlagt én klinisk studie. Etterforskerne vil gjennomføre en 12-ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å bestemme sikkerheten, toleransen og effekten av tocilizumab som et tillegg til antipsykotiske medisiner hos 20 stabile polikliniske pasienter med schizofreni.

I vår forrige studie med Tocilizumab forekom ingen klinisk signifikante bivirkninger. Risikoen som er funnet hos personer med revmatoid artritt er kjent, men det kan være ukjente risikoer ved bruk ved schizofreni. Klinisk signifikante bivirkninger inkluderer anafylaksi (0,4 %), infeksjoner (0,1-7,8 %), intestinal perforasjon, nøytropeni (7,0 %) og hjertesvikt. Kjente bivirkninger av tocilizumab som er vanlige inkluderer: økning i leverenzymer (AST, ALT), hypertensjon, hodepine, nøytropeni, infusjonsrelaterte reaksjoner, øvre luftveisinfeksjoner og nasofaryngitt.

Personer med schizofreni og schizoaffektiv lidelse vil få tilgang fra poliklinisk psykiatriklinikk ved Augusta University eller andre satellittsamarbeidssteder. Studien har 6 besøk: screening, baseline og uke 2, 4, 8 og 12. Forsøkspersonene vil bli randomisert likt til enten tocilizumab (n=10) eller placebo (n=10), i tillegg til deres nåværende antipsykotika og andre psykotrope medisiner. Tocilizumab vil bli innhentet fra produsenten, Genentech, gjennom vårt sykehusapotek i henhold til vår forrige prøve. Personer i tocilizumab-gruppen vil motta en 4 mg/kg infusjon ved baseline, og uke 4 og 8, i henhold til anbefalt startdosering for revmatoid artritt. Personer i placebogruppen vil få en infusjon av normal saltvann (med samme pakning og volum som tocilizumab-gruppen) ved baseline og uke 4 og 8. Vi vil kontakte forsøkspersonene på telefon dag 1 og 7 etter hver infusjon for å vurdere eventuelle infusjonsrelaterte hendelser. Vi vil vurdere kognisjon og psykopatologi ved baseline, og i uke 2, 4, 8 og 12. Vi vil også måle et multiplekspanel av blodcytokiner (inkludert IL-6) ved baseline, og ved uke 2m 4, 8 og 12. Pasienter vil bli trukket tilbake hvis de oppfyller et eksklusjonskriterium på et hvilket som helst tidspunkt.