Tocilizumab bij schizofrenie

Een pathofysiologische rol voor inflammatie bij schizofrenie is een van de duurzamere bevindingen in het veld. Onlangs heeft een beter begrip van complexe interacties tussen ontsteking en de hersenen bij andere chronische ziekten deze relatie bij schizofrenie beter geïnformeerd. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), in aanvulling op antipsychotica, gepaard ging met een significante verbetering van de psychopathologie bij schizofrenie. Cytokines zijn belangrijke ontstekingsregulatoren die effecten uitoefenen in de periferie en de hersenen. Serumcytokineniveaus voorspelden de respons in twee studies, en een andere studie vond een trend voor verbeterde cognitie met aanvullende NSAID-behandeling.1 Deze bevindingen bieden belangrijke empirische ondersteuning voor een pathofysiologische rol voor ontsteking bij sommige patiënten met schizofrenie. Twee belangrijke beperkingen van deze onderzoeken zijn dat: a) de onderzochte middelen relevante off-target (d.w.z. niet-immuun) effecten hebben, en b) bewijs van ontsteking in het perifere bloed geen inclusiecriterium was, wat het signaal kan hebben verminderd. -ruisverhouding.

Schizofrenie wordt in verband gebracht met verminderde cognitie, die aanhoudt ondanks de huidige behandelingen, en is een belangrijke bepalende factor voor de kwaliteit van leven en het algehele functioneren. Convergerende bewijslijnen suggereren dat interleukine-6 ​​(IL-6) een veelbelovend therapeutisch doelwit is voor cognitieve stoornissen bij schizofrenie. IL-6 is een cytokine geproduceerd door perifere bloedleukocyten en microglia en astrocyten van het centrale zenuwstelsel (CZS). Het IL-6-gen is een risicofactor voor schizofrenie en kan van invloed zijn op de serumspiegels van IL-6. Bloed en (cerebrospinale vloeistof) CSF IL-6-spiegels zijn veranderd bij schizofrenie. IL-6-niveaus zijn geassocieerd met psychopathologie3 en cognitie bij schizofrenie. In populaties buiten schizofrenie zijn hogere serum-IL-6-spiegels geassocieerd met slechtere cognitie. Bij de eerste episode en chronische schizofrenie zijn IL-6-spiegels een significante voorspeller van een kleiner linker hippocampusvolume.

Samen met ons andere eerdere werk leveren onze voorlopige studies sterk bewijs dat IL-6 een nieuw therapeutisch doelwit is voor cognitieve stoornissen bij schizofrenie, en tonen ze de haalbaarheid van de voorgestelde studie aan. In het kort: bij 64 patiënten met schizofrenie ontdekten we dat hogere IL-6-waarden in het bloed een significante voorspeller waren van een grotere verslechtering van de Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) na controle voor meerdere mogelijke verstorende factoren.5 In een open-label onderzoek van 8 weken bij 6 proefpersonen werd tocilizumab (een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen de IL-6-receptor, goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in 2010 voor de behandeling van volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis (RA) die een ontoereikende respons had op een of meer therapieën met tumornecrosefactor (TNF)-antagonisten, toegediend als een intraveneus infuus om de 4 weken), gegeven in aanvulling op antipsychotica, werd goed verdragen en ging gepaard met een significante verbetering van de BACS-verbaal vloeiendheid na 4 weken, BACS cijfersymboolcodering na 2, 4 en 8 weken, en BACS samengestelde score na 4 en 8 weken.10

In het eerste jaar na indiening is één klinische proef gepland. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 12 weken uitvoeren om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van tocilizumab als aanvulling op antipsychotica te bepalen bij 20 stabiele poliklinische patiënten met schizofrenie.

In ons vorige onderzoek met Tocilizumab deden zich geen klinisch significante bijwerkingen voor. De risico's die zijn gevonden bij mensen met reumatoïde artritis zijn bekend, maar er kunnen onbekende risico's zijn bij gebruik bij schizofrenie. Klinisch significante bijwerkingen omvatten anafylaxie (0,4%), infecties (0,1-7,8%), darmperforatie, neutropenie (7,0%) en hartfalen. Bekende bijwerkingen van tocilizumab die vaak voorkomen, zijn: toename van leverenzymen (AST, ALT), hypertensie, hoofdpijn, neutropenie, infusiegerelateerde reacties, infecties van de bovenste luchtwegen en nasofaryngitis.

Onderwerpen met schizofrenie en schizoaffectieve stoornis zullen worden benaderd vanuit de polikliniek voor psychiatrie aan de Augusta University of andere satelliet-samenwerkingssites. De studie heeft 6 bezoeken: screening, baseline en week 2, 4, 8 en 12. Proefpersonen zullen gelijkelijk worden toegewezen aan ofwel tocilizumab (n=10) of placebo (n=10), in aanvulling op hun huidige antipsychoticum en andere psychotrope medicijnen. Tocilizumab zal worden verkregen van de fabrikant, Genentech, via onze ziekenhuisapotheek, zoals in onze vorige proef. Proefpersonen in de tocilizumab-groep krijgen een infuus van 4 mg/kg bij baseline en in week 4 en 8, volgens de aanbevolen startdosering voor reumatoïde artritis. Proefpersonen in de placebogroep krijgen een infuus met normale zoutoplossing (met dezelfde verpakking en hetzelfde volume als de tocilizumab-groep) bij baseline en in week 4 en 8. We zullen op dag 1 en 7 na elke infusie telefonisch contact opnemen met de proefpersonen om eventuele infusiegerelateerde gebeurtenissen te beoordelen. We zullen cognitie en psychopathologie beoordelen bij baseline en in week 2, 4, 8 en 12. We zullen ook een multiplex-panel van bloedcytokines (inclusief IL-6) meten bij baseline en in week 2m 4, 8 en 12. Patiënten worden teruggetrokken als ze op enig moment aan een uitsluitingscriterium voldoen.