Tocilizumab ved skizofreni

En patofysiologisk rolle for inflammation i skizofreni har været et af de mere varige fund på området. For nylig har øget forståelse af komplekse interaktioner mellem inflammation og hjernen i andre kroniske sygdomme bedre informeret dette forhold i skizofreni. Adskillige forsøg har fundet, at behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) i tillæg til antipsykotika var forbundet med signifikant forbedring af psykopatologien ved skizofreni. Cytokiner er vigtige regulatorer af inflammation, der udøver virkninger i periferien og hjernen. Serumcytokinniveauer forudsagde respons i to undersøgelser, og en anden undersøgelse fandt en tendens til forbedret kognition med supplerende NSAID-behandling.1 Disse resultater giver vigtig empirisk støtte til en patofysiologisk rolle for inflammation hos nogle patienter med skizofreni. To vigtige begrænsninger af disse forsøg er, at: a) de undersøgte midler har relevante off-target-effekter (dvs. ikke-immune) virkninger, og b) tegn på betændelse i det perifere blod ikke var et inklusionskriterium, hvilket kan have reduceret signalet. -til-støj-forhold.

Skizofreni er forbundet med nedsat kognition, som fortsætter på trods af nuværende behandlinger, og er en vigtig determinant for livskvalitet og overordnet funktion. Sammenfaldende bevislinjer tyder på, at interleukin-6 (IL-6) er et lovende terapeutisk mål for kognitiv svækkelse ved skizofreni. IL-6 er et cytokin, der produceres af leukocytter i perifert blod og mikroglia og astrocytter i centralnervesystemet (CNS). IL-6-genet er en risikofaktor for skizofreni og kan påvirke serum-IL-6-niveauer. Blod og (cerebrospinalvæske) CSF IL-6 niveauer ændres ved skizofreni. IL-6-niveauer er forbundet med psykopatologi3 og kognition ved skizofreni. I populationer uden for skizofreni er højere serum-IL-6-niveauer forbundet med dårligere kognition. I første-episode og kronisk skizofreni er IL-6-niveauer en signifikant forudsigelse for mindre venstre hippocampus volumen.

Sammen med vores andre tidligere arbejde giver vores foreløbige undersøgelser stærke beviser for, at IL-6 er et nyt terapeutisk mål for kognitiv svækkelse ved skizofreni, og demonstrerer gennemførligheden af ​​det foreslåede forsøg. Kort fortalt fandt vi hos 64 patienter med skizofreni, at højere IL-6-niveauer i blodet var en signifikant forudsigelse for større svækkelse i Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) efter kontrol for flere potentielle forvirrende faktorer.5 I et 8-ugers åbent forsøg med 6 forsøgspersoner blev tocilizumab (et humaniseret monoklonalt antistof mod IL-6-receptoren, godkendt af US FDA i 2010 til behandling af voksne med moderat til svær aktiv reumatoid arthritis (RA), som har havde et utilstrækkeligt respons på en eller flere tumornekrosefaktor (TNF)-antagonistterapier, administreret som en intravenøs infusion hver 4. uge), givet som supplement til antipsykotika, var veltolereret og forbundet med signifikant forbedring af BACS verbale flydende evner efter 4 uger, BACS ciffersymbolkodning ved 2, 4 og 8 uger og BACS sammensat score ved 4 og 8 uger.10

I det første år efter indsendelsen er der planlagt ét klinisk forsøg. Efterforskerne vil gennemføre et 12-ugers randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg for at bestemme sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​tocilizumab som supplement til antipsykotisk medicin hos 20 stabile ambulante patienter med skizofreni.

I vores tidligere forsøg med Tocilizumab forekom ingen klinisk signifikante bivirkninger. De risici, der er blevet fundet hos mennesker med leddegigt, er kendte, men der kan være ukendte risici, når de bruges til skizofreni. Klinisk signifikante bivirkninger omfatter anafylaksi (0,4%), infektioner (0,1-7,8%), intestinal perforation, neutropeni (7,0%) og hjertesvigt. Kendte bivirkninger af tocilizumab, som er almindelige, omfatter: stigning i leverenzymer (AST, ALT), hypertension, hovedpine, neutropeni, infusionsrelaterede reaktioner, øvre luftvejsinfektioner og nasopharyngitis.

Forsøgspersoner med skizofreni og skizoaffektiv lidelse vil blive tilgået fra ambulant psykiatriklinik på Augusta University eller andre satellitsamarbejdssteder. Undersøgelsen har 6 besøg: screening, baseline og uge 2, 4, 8 og 12. Forsøgspersoner vil blive randomiseret ligeligt til enten tocilizumab (n=10) eller placebo (n=10), i tillæg til deres nuværende antipsykotika og andre psykotrope lægemidler. Tocilizumab vil blive opnået fra producenten, Genentech, gennem vores hospitalsapotek i henhold til vores tidligere forsøg. Forsøgspersoner i tocilizumab-gruppen vil modtage en 4 mg/kg infusion ved baseline og uge 4 og 8, i henhold til den anbefalede startdosis for reumatoid arthritis. Forsøgspersoner i placebogruppen vil modtage en infusion af normalt saltvand (med samme pakning og volumen som tocilizumab-gruppen) ved baseline og uge 4 og 8. Vi kontakter forsøgspersonerne telefonisk på dag 1 og 7 efter hver infusion for at vurdere eventuelle infusionsrelaterede hændelser. Vi vil vurdere kognition og psykopatologi ved baseline og i uge 2, 4, 8 og 12. Vi vil også måle et multipleks panel af blodcytokiner (inklusive IL-6) ved baseline og i uge 2m 4, 8 og 12. Patienter vil blive trukket tilbage, hvis de opfylder et eksklusionskriterium på et hvilket som helst tidspunkt.