Tocilizumab u schizofrenie

Patofyziologická úloha zánětu u schizofrenie je jedním z nejtrvalejších zjištění v této oblasti. V poslední době zvýšené porozumění komplexním interakcím mezi zánětem a mozkem u jiných chronických onemocnění lépe informovalo o tomto vztahu u schizofrenie. Několik studií zjistilo, že léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) spolu s antipsychotiky byla spojena s významným zlepšením psychopatologie u schizofrenie. Cytokiny jsou klíčové regulátory zánětu, které působí na periferii a mozek. Hladiny sérových cytokinů předpovídaly odpověď ve dvou studiích a další studie zjistila trend zlepšení kognice při doplňkové léčbě NSAID.1 Tato zjištění poskytují důležitou empirickou podporu pro patofyziologickou roli zánětu u některých pacientů se schizofrenií. Dvě důležitá omezení těchto studií jsou, že: a) zkoumaná činidla mají relevantní mimocílové (tj. neimunitní) účinky a b) důkaz zánětu v periferní krvi nebyl kritériem pro zařazení, což mohlo snížit signál. - poměr hluku.

Schizofrenie je spojena s poruchou kognice, která přetrvává i přes současnou léčbu a je důležitým determinantem kvality života a celkové funkce. Sbližující se linie důkazů naznačují, že interleukin-6 (IL-6) je slibným terapeutickým cílem pro kognitivní poruchy u schizofrenie. IL-6 je cytokin produkovaný leukocyty periferní krve a mikrogliemi centrálního nervového systému (CNS) a astrocyty. Gen IL-6 je rizikovým faktorem pro schizofrenii a může mít vliv na hladiny IL-6 v séru. Hladiny IL-6 v krvi a (mozkomíšním moku) v CSF jsou u schizofrenie změněny. Hladiny IL-6 jsou u schizofrenie spojeny s psychopatologií3 a kognicí. V populacích mimo schizofrenii jsou vyšší hladiny IL-6 v séru spojeny s horší kognicí. U první epizody a chronické schizofrenie jsou hladiny IL-6 významným prediktorem menšího objemu levého hipokampu.

Spolu s naší další předchozí prací poskytují naše předběžné studie silný důkaz, že IL-6 je novým terapeutickým cílem pro kognitivní poruchy u schizofrenie, a prokazují proveditelnost navrhované studie. Stručně řečeno, u 64 pacientů se schizofrenií jsme zjistili, že vyšší hladiny IL-6 v krvi byly významným prediktorem většího poškození při Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) po kontrole mnoha potenciálních matoucích faktorů.5 V 8týdenní otevřené studii u 6 subjektů tocilizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, schválená americkou FDA v roce 2010 pro léčbu dospělých se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou (RA), kteří mají měl nedostatečnou odpověď na jednu nebo více terapií antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), podávaných jako intravenózní infuze každé 4 týdny, podávaných jako doplněk k antipsychotikům, byl dobře tolerován a byl spojen s významným zlepšením verbální plynulosti BACS po 4 týdnech, Kódování číslicových symbolů BACS ve 2., 4. a 8. týdnu a složené skóre BACS ve 4. a 8. týdnu.10

V prvním roce po předložení je plánováno jedno klinické hodnocení. Výzkumníci provedou 12týdenní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, aby určili bezpečnost, snášenlivost a účinnost tocilizumabu jako doplňku k antipsychotické léčbě u 20 stabilních ambulantních pacientů se schizofrenií.

V naší předchozí studii s tocilizumabem se nevyskytly žádné klinicky významné nežádoucí účinky. Rizika, která byla zjištěna u lidí s revmatoidní artritidou, jsou známá, ale při použití u schizofrenie mohou existovat neznámá rizika. Mezi klinicky významné nežádoucí účinky léku patří anafylaxe (0,4 %), infekce (0,1-7,8 %), střevní perforace, neutropenie (7,0 %) a srdeční selhání. Mezi známé nežádoucí účinky tocilizumabu, které jsou časté, patří: zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT), hypertenze, bolest hlavy, neutropenie, reakce související s infuzí, infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitida.

Subjekty se schizofrenií a schizoafektivní poruchou budou dostupné z ambulantní psychiatrické kliniky na univerzitě v Augustě nebo z jiných satelitních spolupracujících míst. Studie má 6 návštěv: screening, výchozí stav a týdny 2, 4, 8 a 12. Subjekty budou randomizovány rovnoměrně buď k tocilizumabu (n=10) nebo placebu (n=10), jako doplněk k jejich současným antipsychotikům a dalším psychotropní léky. Tocilizumab bude získán od výrobce, společnosti Genentech, prostřednictvím naší nemocniční lékárny podle naší předchozí studie. Subjekty ve skupině s tocilizumabem dostanou infuzi 4 mg/kg na začátku a ve 4. a 8. týdnu podle doporučené počáteční dávky pro revmatoidní artritidu. Subjekty ve skupině s placebem dostanou infuzi normálního fyziologického roztoku (se stejným balením a objemem jako skupina s tocilizumabem) na začátku a ve 4. a 8. týdnu. Subjekty budeme telefonicky kontaktovat ve dnech 1 a 7 po každé infuzi, abychom posoudili případné události související s infuzí. Budeme hodnotit kognici a psychopatologii na začátku a ve 2., 4., 8. a 12. týdnu. Budeme také měřit multiplexní panel krevních cytokinů (včetně IL-6) na začátku a v týdnech 2 m 4, 8 a 12. Pacienti budou staženi, pokud v kterémkoli časovém bodě splní jakékoli vylučovací kritérium.