Tocilizumabe na Esquizofrenia

Um papel fisiopatológico da inflamação na esquizofrenia tem sido uma das descobertas mais duradouras no campo. Recentemente, o aumento da compreensão das interações complexas entre a inflamação e o cérebro em outras doenças crônicas informou melhor essa relação na esquizofrenia. Vários estudos descobriram que o tratamento com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), em adjuvante aos antipsicóticos, foi associado a uma melhora significativa na psicopatologia na esquizofrenia. As citocinas são os principais reguladores da inflamação que exercem efeitos na periferia e no cérebro. Os níveis séricos de citocinas previram a resposta em dois estudos, e outro estudo encontrou uma tendência para melhorar a cognição com o tratamento adjuvante com AINEs.1 Esses achados fornecem suporte empírico importante para um papel fisiopatológico da inflamação em alguns pacientes com esquizofrenia. Duas limitações importantes desses ensaios são que: a) os agentes investigados têm efeitos relevantes fora do alvo (ou seja, não imunes) e b) a evidência de inflamação no sangue periférico não foi um critério de inclusão, o que pode ter diminuído o sinal -para-ruído.

A esquizofrenia está associada ao comprometimento da cognição, que persiste apesar dos tratamentos atuais, e é um importante determinante da qualidade de vida e função geral. Linhas convergentes de evidências sugerem que a interleucina-6 (IL-6) é um alvo terapêutico promissor para o comprometimento cognitivo na esquizofrenia. A IL-6 é uma citocina produzida por leucócitos do sangue periférico, micróglia e astrócitos do sistema nervoso central (SNC). O gene IL-6 é um fator de risco para esquizofrenia e pode afetar os níveis séricos de IL-6. Os níveis de IL-6 no sangue e (líquido cefalorraquidiano) no LCR estão alterados na esquizofrenia. Os níveis de IL-6 estão associados à psicopatologia3 e à cognição na esquizofrenia. Em populações fora da esquizofrenia, os níveis séricos mais elevados de IL-6 estão associados a uma cognição mais pobre. No primeiro episódio e na esquizofrenia crônica, os níveis de IL-6 são um preditor significativo de menor volume do hipocampo esquerdo.

Juntamente com nosso outro trabalho anterior, nossos estudos preliminares fornecem fortes evidências de que a IL-6 é um novo alvo terapêutico para o comprometimento cognitivo na esquizofrenia e demonstram a viabilidade do estudo proposto. Resumidamente, em 64 pacientes com esquizofrenia, descobrimos que níveis mais altos de IL-6 no sangue eram um preditor significativo de maior comprometimento na Avaliação Breve da Cognição na Esquizofrenia (BACS) após o controle de múltiplos fatores de confusão em potencial.5 Em um estudo aberto de 8 semanas em 6 indivíduos, o tocilizumabe (um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor de IL-6, aprovado pelo FDA dos EUA em 2010 para o tratamento de adultos com artrite reumatoide (AR) ativa moderada a grave que apresentaram teve uma resposta inadequada a uma ou mais terapias antagonistas do fator de necrose tumoral (TNF), administrado como uma infusão intravenosa a cada 4 semanas), administrado em adjuvante aos antipsicóticos, foi bem tolerado e associado a melhora significativa na fluência verbal BACS em 4 semanas, Código de símbolo de dígito BACS em 2, 4 e 8 semanas, e pontuação composta BACS em 4 e 8 semanas.10

No primeiro ano após a submissão, um ensaio clínico está planejado. Os investigadores conduzirão um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 12 semanas para determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia do tocilizumabe como adjuvante de medicamentos antipsicóticos em 20 pacientes ambulatoriais estáveis ​​com esquizofrenia.

Em nosso ensaio anterior de Tocilizumabe, não ocorreram reações adversas clinicamente significativas. Os riscos encontrados em pessoas com artrite reumatóide são conhecidos, mas pode haver riscos desconhecidos quando usado na esquizofrenia. As reações adversas medicamentosas clinicamente significativas incluem anafilaxia (0,4%), infecções (0,1-7,8%), perfuração intestinal, neutropenia (7,0%) e insuficiência cardíaca. Os efeitos colaterais conhecidos do tocilizumabe que são comuns incluem: aumento das enzimas hepáticas (AST, ALT), hipertensão, dor de cabeça, neutropenia, reações relacionadas à infusão, infecções do trato respiratório superior e nasofaringite.

Indivíduos com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo serão acessados ​​no ambulatório de psiquiatria da Universidade de Augusta ou em outros sites colaborativos via satélite. O estudo tem 6 visitas: triagem, linha de base e semanas 2, 4, 8 e 12. Os indivíduos serão randomizados igualmente para tocilizumabe (n=10) ou placebo (n=10), em conjunto com seu antipsicótico atual e outros medicamentos psicotrópicos. O tocilizumabe será obtido do fabricante, Genentech, por meio de nossa farmácia hospitalar, conforme nosso estudo anterior. Os indivíduos do grupo tocilizumabe receberão uma infusão de 4 mg/kg no início do estudo e nas semanas 4 e 8, de acordo com a dosagem inicial recomendada para artrite reumatoide. Os indivíduos do grupo placebo receberão uma infusão de solução salina normal (com a mesma embalagem e volume do grupo tocilizumabe) no início do estudo e nas semanas 4 e 8. Entraremos em contato com os indivíduos por telefone nos dias 1 e 7 após cada infusão para avaliar quaisquer eventos relacionados à infusão. Avaliaremos a cognição e a psicopatologia no início do estudo e nas semanas 2, 4, 8 e 12. Também mediremos um painel multiplex de citocinas sanguíneas (incluindo IL-6) no início e nas semanas 2m 4, 8 e 12. Os pacientes serão retirados se atenderem a qualquer critério de exclusão a qualquer momento.