托珠单抗治疗精神分裂症

炎症在精神分裂症中的病理生理作用一直是该领域更持久的发现之一。 最近，对其他慢性疾病中炎症与大脑之间复杂相互作用的了解的增加更好地了解了精神分裂症中的这种关系。 几项试验发现，非甾体抗炎药 (NSAIDs) 与抗精神病药的辅助治疗与精神分裂症精神病理学的显着改善有关。 细胞因子是炎症的关键调节因子，在外周和大脑中发挥作用。 在两项研究中血清细胞因子水平预测反应，另一项研究发现辅助 NSAID 治疗有改善认知的趋势。 1 这些发现为某些精神分裂症患者炎症的病理生理作用提供了重要的经验支持。 这些试验的两个重要局限性是：a) 所研究的药物具有相关的脱靶（即非免疫）效应，以及 b) 外周血炎症的证据不是纳入标准，这可能会降低信号噪声比。

精神分裂症与认知受损有关，尽管目前有治疗，但认知受损仍然存在，并且是生活质量和整体功能的重要决定因素。 汇聚的证据表明，白细胞介素 6 (IL-6) 是精神分裂症认知障碍的一个有前途的治疗靶点。 IL-6 是由外周血白细胞、中枢神经系统 (CNS) 小胶质细胞和星形胶质细胞产生的细胞因子。 IL-6 基因是精神分裂症的危险因素，可能影响血清 IL-6 水平。 血液和（脑脊液）CSF IL-6 水平在精神分裂症中发生改变。 IL-6 水平与精神病理学 3 和精神分裂症的认知有关。 在精神分裂症以外的人群中，较高的血清 IL-6 水平与较差的认知有关。 在首发和慢性精神分裂症中，IL-6 水平是左侧海马体积较小的重要预测指标。

与我们之前的其他工作一起，我们的初步研究提供了强有力的证据表明 IL-6 是精神分裂症认知障碍的新治疗靶点，并证明了拟议试验的可行性。 简而言之，在 64 名精神分裂症患者中，我们发现较高的血液 IL-6 水平是控制多个潜在混杂因素后精神分裂症认知简要评估 (BACS) 受损更大的重要预测因子。 5 在一项针对 6 名受试者的为期 8 周的开放标签试验中，托珠单抗（一种针对 IL-6 受体的人源化单克隆抗体，2010 年获得美国 FDA 批准，用于治疗患有中度至重度活动性类风湿性关节炎 (RA) 的成年人对一种或多种肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂治疗反应不足，每 4 周静脉输注一次），作为抗精神病药的辅助治疗，耐受性良好，并与 4 周时 BACS 语言流畅性的显着改善相关， 2、4 和 8 周时的 BACS 数字符号编码，以及 4 和 8 周时的 BACS 综合评分。 10

在提交后的第一年，计划进行一项临床试验。 研究人员将进行一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以确定托珠单抗作为抗精神病药物辅助治疗对 20 名稳定的门诊精神分裂症患者的安全性、耐受性和有效性。

在我们之前的 Tocilizumab 试验中，没有发生临床上显着的药物不良反应。 在类风湿性关节炎患者中发现的风险是已知的，但在用于精神分裂症时可能存在未知风险。 临床上显着的药物不良反应包括过敏反应 (0.4%)、感染 (0.1-7.8%)、肠穿孔、中性粒细胞减少 (7.0%) 和心力衰竭。 托珠单抗已知的常见副作用包括：肝酶（AST、ALT）升高、高血压、头痛、中性粒细胞减少、输液相关反应、上呼吸道感染和鼻咽炎。

患有精神分裂症和分裂情感障碍的受试者将从奥古斯塔大学或其他卫星协作站点的门诊精神病学诊所获得。 该研究有 6 次访问：筛选、基线和第 2、4、8 和 12 周。受试者将平均随机分配到托珠单抗 (n=10) 或安慰剂 (n=10)，以辅助他们目前的抗精神病药和其他药物精神药物。 根据我们之前的试验，Tocilizumab 将通过我们的医院药房从制造商 Genentech 获得。 托珠单抗组的受试者将在基线、第 4 周和第 8 周接受 4 mg/kg 输注，按照类风湿性关节炎的推荐起始剂量。 安慰剂组的受试者将在基线、第 4 周和第 8 周接受生理盐水输注（与托珠单抗组具有相同的包装和体积）。 我们将在每次输液后的第 1 天和第 7 天通过电话联系受试者，以评估任何与输液相关的事件。 我们将在基线以及第 2、4、8 和 12 周评估认知和精神病理学。 我们还将在基线、第 2 周、第 4 周、第 8 周和第 12 周测量血细胞因子（包括 IL-6）的多重检测。如果患者在任何时间点满足任何排除标准，则将退出。