Тоцилизумаб при шизофрении

Патофизиологическая роль воспаления при шизофрении была одним из наиболее устойчивых открытий в этой области. В последнее время более глубокое понимание сложных взаимодействий между воспалением и мозгом при других хронических заболеваниях лучше информирует об этой взаимосвязи при шизофрении. Несколько испытаний показали, что лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в сочетании с нейролептиками было связано со значительным улучшением психопатологии при шизофрении. Цитокины являются ключевыми регуляторами воспаления, оказывающими влияние на периферию и головной мозг. Уровни цитокинов в сыворотке предсказывали ответ в двух исследованиях, а в другом исследовании была обнаружена тенденция к улучшению когнитивных функций при дополнительном лечении НПВП.1 Эти данные обеспечивают важную эмпирическую поддержку патофизиологической роли воспаления у некоторых пациентов с шизофренией. Два важных ограничения этих испытаний заключаются в том, что: а) исследуемые агенты обладают соответствующими нецелевыми (т. е. неиммунными) эффектами и б) признаки воспаления в периферической крови не были критерием включения, что могло снизить сигнал. отношение к шуму.

Шизофрения связана с нарушением когнитивных функций, которое сохраняется, несмотря на современные методы лечения, и является важной детерминантой качества жизни и общего функционирования. Сходящиеся линии доказательств позволяют предположить, что интерлейкин-6 (ИЛ-6) является многообещающей терапевтической мишенью для когнитивных нарушений при шизофрении. ИЛ-6 представляет собой цитокин, продуцируемый лейкоцитами периферической крови, а также микроглией и астроцитами центральной нервной системы (ЦНС). Ген IL-6 является фактором риска шизофрении и может влиять на уровень IL-6 в сыворотке крови. Уровни IL-6 в крови и (спинномозговой жидкости) спинномозговой жидкости изменяются при шизофрении. Уровни IL-6 связаны с психопатологией3 и когнитивными функциями при шизофрении. В популяциях, не страдающих шизофренией, более высокие уровни IL-6 в сыворотке связаны с более слабыми когнитивными функциями. При первом эпизоде ​​и хронической шизофрении уровни ИЛ-6 являются важным предиктором меньшего объема левого гиппокампа.

Наряду с другими нашими предыдущими работами, наши предварительные исследования дают убедительные доказательства того, что ИЛ-6 является новой терапевтической мишенью для когнитивных нарушений при шизофрении, и демонстрируют осуществимость предлагаемого исследования. Вкратце, у 64 пациентов с шизофренией мы обнаружили, что более высокие уровни IL-6 в крови были значимым предиктором большего нарушения по Краткой оценке когнитивных функций при шизофрении (BACS) после учета множества потенциальных смешанных факторов. В 8-недельном открытом испытании с участием 6 субъектов тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора IL-6, одобренное FDA США в 2010 г. для лечения взрослых с активным ревматоидным артритом (РА) от умеренной до тяжелой степени, у которых имели неадекватный ответ на один или несколько видов терапии антагонистами фактора некроза опухоли (ФНО), вводимые в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели), вводимые в дополнение к антипсихотикам, хорошо переносились и ассоциировались со значительным улучшением вербальной беглости BACS через 4 недели, Кодирование цифровых символов по шкале BACS через 2, 4 и 8 недель и совокупный балл по шкале BACS через 4 и 8 недель10.

В течение первого года после подачи заявки планируется одно клиническое исследование. Исследователи проведут 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для определения безопасности, переносимости и эффективности тоцилизумаба в качестве дополнения к нейролептикам у 20 амбулаторных пациентов со стабильной шизофренией.

В нашем предыдущем исследовании тоцилизумаба не было отмечено клинически значимых побочных реакций. Риски, которые были обнаружены у людей с ревматоидным артритом, известны, но могут быть неизвестные риски при использовании при шизофрении. К клинически значимым побочным реакциям относятся анафилаксия (0,4%), инфекции (0,1–7,8%), перфорация кишечника, нейтропения (7,0%) и сердечная недостаточность. Известные распространенные побочные эффекты тоцилизумаба включают: повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ), артериальную гипертензию, головную боль, нейтропению, инфузионные реакции, инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит.

Субъекты с шизофренией и шизоаффективным расстройством будут получать доступ из амбулаторной психиатрической клиники Университета Огасты или других вспомогательных совместных сайтов. В исследовании было 6 посещений: скрининг, исходный уровень и недели 2, 4, 8 и 12. Субъекты будут рандомизированы в равной степени либо для получения тоцилизумаба (n = 10), либо для приема плацебо (n = 10) в дополнение к их текущим антипсихотическим и другим препаратам. психотропные препараты. Тоцилизумаб будет получен от производителя, Genentech, через нашу больничную аптеку, как и в нашем предыдущем испытании. Субъекты в группе тоцилизумаба получат инфузию 4 мг/кг на исходном уровне, а также через 4 и 8 недель в соответствии с рекомендуемой начальной дозой для лечения ревматоидного артрита. Субъекты в группе плацебо получат инфузию физиологического раствора (с той же упаковкой и объемом, что и группа тоцилизумаба) на исходном уровне, а также на 4 и 8 неделях. Мы свяжемся с субъектами по телефону в дни 1 и 7 после каждой инфузии, чтобы оценить любые события, связанные с инфузией. Мы будем оценивать когнитивные функции и психопатологию на исходном уровне, а также через 2, 4, 8 и 12 недель. Мы также измерим мультиплексную панель цитокинов крови (включая IL-6) на исходном уровне, а также на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях. Пациенты будут исключены из исследования, если они будут соответствовать любому критерию исключения в любой момент времени.