Tocilizumab vid schizofreni

En patofysiologisk roll för inflammation vid schizofreni har varit ett av de mer bestående fynden på området. Nyligen har ökad förståelse för komplexa interaktioner mellan inflammation och hjärnan vid andra kroniska sjukdomar bättre informerat om detta förhållande vid schizofreni. Flera studier har funnit att behandling med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), i tillägg till antipsykotika, var associerad med signifikant förbättring av psykopatologi vid schizofreni. Cytokiner är viktiga regulatorer av inflammation som utövar effekter i periferin och hjärnan. Serumcytokinnivåer förutspådde respons i två studier, och en annan studie fann en trend för förbättrad kognition med tilläggsbehandling med NSAID.1 Dessa fynd ger viktigt empiriskt stöd för en patofysiologisk roll för inflammation hos vissa patienter med schizofreni. Två viktiga begränsningar av dessa prövningar är att: a) de undersökta medlen har relevanta effekter utanför målet (dvs icke-immuna) och b) bevis på inflammation i det perifera blodet inte var ett inklusionskriterium, vilket kan ha minskat signalen. -till-brusförhållande.

Schizofreni är förknippat med nedsatt kognition, som kvarstår trots nuvarande behandlingar, och är en viktig bestämningsfaktor för livskvalitet och övergripande funktion. Konvergerande bevis tyder på att interleukin-6 (IL-6) är ett lovande terapeutiskt mål för kognitiv funktionsnedsättning vid schizofreni. IL-6 är ett cytokin som produceras av perifera blodleukocyter och mikroglia och astrocyter i centrala nervsystemet (CNS). IL-6-genen är en riskfaktor för schizofreni och kan påverka IL-6-nivåerna i serum. Blod och (cerebrospinalvätska) CSF IL-6 nivåer förändras vid schizofreni. IL-6-nivåer är associerade med psykopatologi3 och kognition vid schizofreni. I populationer utanför schizofreni är högre IL-6-nivåer i serum associerade med sämre kognition. I första avsnitt och kronisk schizofreni är IL-6-nivåer en signifikant prediktor för mindre vänster hippocampus volym.

Tillsammans med vårt andra tidigare arbete ger våra preliminära studier starka bevis för att IL-6 är ett nytt terapeutiskt mål för kognitiv funktionsnedsättning vid schizofreni, och visar genomförbarheten av den föreslagna studien. Kortfattat, hos 64 patienter med schizofreni fann vi att högre IL-6-nivåer i blodet var en signifikant prediktor för större försämring i Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) efter kontroll för flera potentiella störande faktorer.5 I en 8-veckors öppen studie på 6 försökspersoner, tocilizumab (en humaniserad monoklonal antikropp mot IL-6-receptorn, godkänd av US FDA 2010 för behandling av vuxna med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) som har hade ett otillräckligt svar på en eller flera tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonistterapier, administrerade som en intravenös infusion var 4:e vecka), som gavs som tillägg till antipsykotika, tolererades väl och associerades med signifikant förbättring av BACS verbalt flyt efter 4 veckor, BACS-siffrig symbolkodning vid 2, 4 och 8 veckor och BACS sammansatt poäng vid 4 och 8 veckor.10

Under det första året efter inlämningen planeras en klinisk prövning. Utredarna kommer att genomföra en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att fastställa säkerheten, tolerabiliteten och effekten av tocilizumab som tillägg till antipsykotiska läkemedel hos 20 stabila öppenvårdspatienter med schizofreni.

I vår tidigare studie med Tocilizumab inträffade inga kliniskt signifikanta biverkningar. De risker som har hittats hos personer med reumatoid artrit är kända, men det kan finnas okända risker vid schizofreni. Kliniskt signifikanta biverkningar inkluderar anafylaxi (0,4 %), infektioner (0,1-7,8 %), tarmperforation, neutropeni (7,0 %) och hjärtsvikt. Kända biverkningar av tocilizumab som är vanliga inkluderar: ökning av leverenzymer (AST, ALAT), hypertoni, huvudvärk, neutropeni, infusionsrelaterade reaktioner, övre luftvägsinfektioner och nasofaryngit.

Försökspersoner med schizofreni och schizoaffektiv störning kommer att nås från poliklinisk psykiatriklinik vid Augusta University eller andra satellitsamarbetsplatser. Studien har 6 besök: screening, baslinje och veckorna 2, 4, 8 och 12. Försökspersonerna kommer att randomiseras lika till antingen tocilizumab (n=10) eller placebo (n=10), i tillägg till deras nuvarande antipsykotiska och andra psykotropa mediciner. Tocilizumab kommer att erhållas från tillverkaren, Genentech, genom vårt sjukhusapotek enligt vår tidigare prövning. Försökspersoner i tocilizumabgruppen kommer att få en infusion på 4 mg/kg vid baslinjen och veckorna 4 och 8, enligt den rekommenderade startdosen för reumatoid artrit. Försökspersoner i placebogruppen kommer att få en infusion av normal koksaltlösning (med samma förpackning och volym som tocilizumabgruppen) vid baslinjen och vecka 4 och 8. Vi kommer att kontakta försökspersonerna per telefon dag 1 och 7 efter varje infusion för att bedöma eventuella infusionsrelaterade händelser. Vi kommer att utvärdera kognition och psykopatologi vid baslinjen och i veckorna 2, 4, 8 och 12. Vi kommer också att mäta en multiplexpanel av blodcytokiner (inklusive IL-6) vid baslinjen och vid vecka 2m 4, 8 och 12. Patienter kommer att dras tillbaka om de uppfyller något uteslutningskriterium vid någon tidpunkt.