선천성 고관절 탈구에 관여하는 유전적 요인에 관한 연구: Grand West France에서의 게놈 차원의 연관성 연구 (GENETHIP)

선천성 고관절 탈구(CHD)는 백인 인구에서 가장 흔한 골격 이상 중 하나입니다(발생률: 2-10 / 1000). 이 질환은 공동의 형태적 결함 및/또는 관절의 과가동성으로 인해 비구가 있는 대퇴골두의 보고가 비정상적으로 발생합니다.

이 질환은 현재 임신과 출산의 조건과 관련된 기계적인 요인과 민족적 소인 및 가족 집단에 의해 시사되는 유전적 요인이 관찰되는 다요인성 질병으로 정의됩니다. 신생아 검진에도 불구하고 CHD는 빈도가 높기 때문에, 늦은 진단의 경우 기능적 장애로 이어지고 고관절증으로 자연적으로 진행되기 때문에 여전히 공중 보건 문제로 남아 있습니다.

CHD는 스크리닝 및 치료의 어려운 측면에 대한 상당한 수의 출판물의 대상이었지만, 현재 관련된 유전적 요인에 대한 데이터는 거의 없습니다.

유전자 연구는 후보 유전자에 초점을 맞춘 환자-대조군 연관성 연구와 유전 역학에서 고전적으로 사용되는 두 가지 전략인 유전적 연관 분석을 기반으로 CHD를 주도했습니다.

현재까지 이러한 전략은 병리학의 유전적 결정론을 밝히는 것을 허용하지 않았습니다.

방법론적 및 기술적 도구의 개발에서 인간 게놈 및 그 가변성에 대한 지식 분야에서 최근 몇 년 동안 이루어진 상당한 진전으로 인해 CHD와 같은 복잡한 질병의 유전적 결정론을 더 잘 이해할 수 있습니다.

광대역 시퀀싱 기술의 개발, 차세대 시퀀싱(NGS for Next Generation Sequencing)은 실제로 전체 게놈 또는 해당 코딩 영역 집합(엑솜)의 시퀀싱에 액세스할 수 있게 했으며 이제 희귀 변이체를 식별할 수 있습니다. 1% 미만의 마이너 대립유전자 빈도를 갖는 변이체를 말합니다. 이러한 변이체는 인간 게놈의 공개 데이터베이스에 나열된 공통 변이체(5% 이상의 작은 대립유전자 빈도) 연구를 기반으로 하는 유전 역학에서 전통적으로 사용되는 전략으로는 이전에 인식할 수 없었습니다.

NGS 시퀀싱 기술은 새로운 관점에서 복잡한 질병 연구의 문제를 해결할 수 있게 하며 병리학에 관련된 유전적 요인을 찾기 위해 이 전략을 CHD에 적용하는 것이 필요해 보입니다.

초기에 구상된 유전자 분석 전략은 게놈을 따라 흩어져 있는 수백만 개의 빈번한 유전자 마커를 유전자형으로 분류하고 질병과의 연관성을 테스트하는 것을 목표로 하는 게놈 광역 연관 연구(GWAS)로 구성되었습니다.

GENETHIP 프로토콜의 구현 이후 분자 유전학 분야에서 이루어진 기술적 진보로 인해 CHD와 같은 복잡한 질병과 관련된 유전적 요인을 식별하기 위한 새로운 전략을 구상할 수 있게 되었습니다. 이러한 전략에는 현재 게놈(엑솜)의 모든 코딩 영역의 시퀀싱을 가능하게 하는 차세대 시퀀싱(NGS)인 고처리량 시퀀싱이 포함됩니다. 빈번한 변이 외에도 이 기술을 사용하면 이 프로젝트에서 처음에 예상한 전략으로 분석되지 않은 희귀 변이(작은 대립유전자의 빈도 <1%)를 식별할 수 있습니다.

따라서 GENETHIP 연구에서 이 새로운 전략을 채택하기로 결정했습니다. 이러한 유형의 연구에서는 마이너 대립유전자의 평균 빈도가 낮기 때문에 샘플 크기를 줄일 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 채택된 새로운 유전자 전략은 선천성 고관절 장애의 가족력이 있는 환자를 독점적으로 모집하고 좌석(CHD의 주요 기계적 위험 요소)에 의해 발표된 환자를 제외시키는 선택된 표현형을 포함해야 합니다. 이것은 병리학의 유전적 특성을 더 잘 표적화하기 위한 것입니다.