Synnynnäiseen lonkan dislokaatioon liittyvien geneettisten tekijöiden tutkimus: Genominlaajuinen assosiaatiotutkimus Länsi-Ranskassa (GENETHIP)

Synnynnäinen lonkan dislokaatio (CHD) on yksi yleisimmistä luuston poikkeavuuksista valkoihoisessa väestössä (esiintyvyys: 2-10/1000). Tämä sairaus johtuu reisiluun pään ja acetabulumin raportoinnin poikkeavuudesta, joka johtuu ontelon morfologisesta viasta ja/tai nivelen liikaliikkumisesta.

Tämä sairaus määritellään nykyään monitekijäiseksi sairaudeksi, johon liittyy toisaalta raskauden ja synnytyksen olosuhteisiin liittyviä mekaanisia tekijöitä ja toisaalta etnisen taipumuksen ja havaitun suvun aggregaation viittaamia geneettisiä tekijöitä. Vastasyntyneiden seulonnasta huolimatta sepelvaltimotauti on edelleen kansanterveysongelma sen korkean esiintymistiheyden vuoksi, koska se aiheuttaa toiminnallisia vammoja, jos diagnoosi on myöhässä, ja sen luonnollisesta kehittymisestä koksartroosiksi.

Seulonnan ja hoidon vaikeista näkökohdista on julkaistu huomattava määrä julkaisuja, mutta tällä hetkellä vain vähän tietoa asiaan liittyvistä geneettisistä tekijöistä on saatavilla.

Geneettiset tutkimukset johtivat sepelvaltimotautiin perustuen tapauskontrolliyhdistysten tutkimuksiin, jotka keskittyivät ehdokasgeeneihin, ja geneettisen linkin analyysiin, kahteen geneettisessä epidemiologiassa perinteisesti käytettyyn strategiaan.

Tähän mennessä nämä strategiat eivät ole mahdollistaneet patologian geneettisen determinismin selvittämistä.

Viime vuosina saavutettu huomattava edistys sekä ihmisen genomin ja sen vaihtelun tuntemuksessa, metodologisten ja teknologisten välineiden kehittämisessä mahdollistaa monimutkaisten sairauksien, kuten sepelvaltimotaudin, geneettisen determinismin ymmärtämisen paremmin.

Laajakaistasekvensoinnin tekniikoiden kehitys, uuden sukupolven mainittu sekvensointi (NGS for Next Generation Sequencing) tekee todellakin saavutettavissa koko genomin tai sen koodaavien alueiden joukon (exome) sekvensoinnin ja mahdollistaa nyt harvinaisten varianttien tunnistamisen, eli sanotaan variantit, joiden vähäinen alleelitaajuus on alle 1 %. Näitä variantteja ei aiemmin voitu tunnistaa geneettisessä epidemiologiassa perinteisesti käytetyillä strategioilla, jotka perustuvat yleisten muunnelmien (pieni alleelitaajuus ≥ 5 %) tutkimukseen, jotka on lueteltu julkisissa ihmisgenomin tietokantoissa.

NGS-sekvensointitekniikka mahdollistaa monimutkaisten sairauksien tutkimuksen ongelman käsittelemisen uudessa valossa, ja näyttää tarpeelliselta soveltaa tätä strategiaa CHD:hen patologiaan liittyvien geneettisten tekijöiden etsimiseksi.

Alun perin suunniteltu geneettinen analyysistrategia koostui genomin laajuisesta assosiaatiotutkimuksesta (GWAS), jonka tavoitteena on genotyypittää miljoonia toistuvia geneettisiä markkereita, jotka ovat hajallaan genomissa ja testata niiden yhteyttä sairauteen.

GENETHIP-protokollan käyttöönoton jälkeen molekyyligenetiikan alalla saavutettu teknologinen kehitys on mahdollistanut uusien strategioiden suunnittelemisen monimutkaiseen sairauteen, kuten sepelvaltimotautiin, liittyvien geneettisten tekijöiden tunnistamiseksi. Näihin strategioihin kuuluu korkean suorituskyvyn sekvensointi - Next Generation Sequencing (NGS) - joka tekee nyt genomin (eksomin) kaikkien koodaavien alueiden sekvensoinnin mahdolliseksi. Yleisten muunnelmien lisäksi tämä tekniikka mahdollistaa myös harvinaisten varianttien tunnistamisen (pienen alleelin esiintymistiheys <1 %), joita ei ole analysoitu tässä projektissa alun perin kaavaillulla strategialla.

Tästä syystä päätettiin ottaa tämä uusi strategia käyttöön GENETHIP-tutkimuksessa. Otoskokoa voitaisiin pienentää, koska sivualleelin keskimääräinen esiintymistiheys on alhaisempi tämäntyyppisissä tutkimuksissa.

Hyväksytty uusi geneettinen strategia edellyttää kuitenkin valittujen fenotyyppien sisällyttämistä, mikä johtaa siihen, että rekrytoidaan yksinomaan potilaita, joiden suvussa on esiintynyt synnynnäisiä lonkkasairauksia, ja poissuljetaan ne, jotka ovat esiintyneet istuimen vierestä (sepelvaltimotaudin tärkein mekaaninen riskitekijä). Tämän tarkoituksena on kohdistaa paremmin patologian geneettinen luonne.