Forschung nach genetischen Faktoren, die an der angeborenen Hüftluxation beteiligt sind: Genomweite Assoziationsstudie in Grand West France (GENETHIP)

Die angeborene Hüftluxation (CHD) ist eine der häufigsten Skelettanomalien in der kaukasischen Bevölkerung (Inzidenz: 2-10 / 1000). Diese Krankheit resultiert aus einer Anomalie der Berichte des Femurkopfes mit der Hüftpfanne, die durch einen morphologischen Defekt der Höhle und / oder Gelenkhypermobilität erzeugt wird.

Dieser Zustand wird nun als multifaktorielle Erkrankung definiert, die einerseits mechanische Faktoren im Zusammenhang mit den Bedingungen der Schwangerschaft und Geburt und andererseits genetische Faktoren umfasst, die durch ethnische Prädisposition und beobachtete familiäre Aggregation nahegelegt werden. Trotz des Neugeborenen-Screenings bleibt die CHD wegen ihrer hohen Häufigkeit, wegen der funktionellen Behinderung, die sie im Falle einer späten Diagnose mit sich bringt, und wegen ihrer natürlichen Entwicklung zur Coxarthrose ein Problem der öffentlichen Gesundheit.

KHK war Gegenstand einer beträchtlichen Anzahl von Veröffentlichungen zu den schwierigen Aspekten ihres Screenings und ihrer Behandlung, aber im Moment sind nur wenige Daten zu den beteiligten genetischen Faktoren verfügbar.

Die genetischen Studien führten zur CHD auf der Grundlage von Studien zu Fall-Kontroll-Assoziationen, die sich auf Kandidatengene und genetische Kopplungsanalysen konzentrierten, zwei Strategien, die klassischerweise in der genetischen Epidemiologie verwendet werden.

Bisher erlaubten diese Strategien nicht, den genetischen Determinismus der Pathologie aufzuklären.

Die beträchtlichen Fortschritte, die in den letzten Jahren sowohl auf dem Gebiet der Kenntnis des menschlichen Genoms und seiner Variabilität als auch bei der Entwicklung methodischer und technologischer Werkzeuge erzielt wurden, ermöglichen ein besseres Verständnis des genetischen Determinismus komplexer Krankheiten wie KHK.

Die Entwicklung der Techniken der Breitbandsequenzierung, der Sequenzierung der neuen Generation (NGS für Next Generation Sequencing) macht die Sequenzierung des gesamten Genoms oder des Satzes seiner kodierenden Regionen (Exom) tatsächlich zugänglich und ermöglicht es nun, seltene Varianten zu identifizieren, das heißt beispielsweise Varianten mit einer Nebenallelhäufigkeit von weniger als 1 %. Diese Varianten waren bisher nicht durch die traditionell in der genetischen Epidemiologie verwendeten Strategien erkennbar, die auf der Untersuchung gemeinsamer Varianten (Minor-Allel-Häufigkeit von ≥ 5 %) beruhen, die in den öffentlichen Datenbanken des menschlichen Genoms aufgeführt sind.

Die NGS-Sequenzierungstechnik ermöglicht es, das Problem der Untersuchung komplexer Krankheiten in einem neuen Licht anzugehen, und es erscheint notwendig, diese Strategie auf die CHD anzuwenden, um nach genetischen Faktoren zu suchen, die an der Pathologie beteiligt sind.

Die ursprünglich geplante genetische Analysestrategie bestand aus einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS), die darauf abzielt, Millionen von häufigen genetischen Markern, die über das Genom verstreut sind, zu genotypisieren und ihre Assoziation mit der Krankheit zu testen.

Die technologischen Fortschritte, die seit der Implementierung des GENETHIP-Protokolls auf dem Gebiet der Molekulargenetik erzielt wurden, haben es möglich gemacht, neue Strategien zur Identifizierung der genetischen Faktoren ins Auge zu fassen, die an einer komplexen Krankheit wie KHK beteiligt sind. Zu diesen Strategien gehört die Hochdurchsatz-Sequenzierung – Next Generation Sequencing (NGS) – die es nun ermöglicht, alle kodierenden Regionen des Genoms (Exom) zu sequenzieren. Über die häufigen Varianten hinaus ermöglicht diese Technik auch die Identifizierung seltener Varianten (Häufigkeit des Minor-Allels < 1 %), die mit der ursprünglich in diesem Projekt vorgesehenen Strategie nicht analysiert wurden.

Daher wurde entschieden, diese neue Strategie in die GENETHIP-Studie aufzunehmen. Die Stichprobengröße könnte reduziert werden, da die durchschnittliche Häufigkeit des Minor-Allels bei dieser Art von Studie geringer ist.

Die gewählte neue genetische Strategie erfordert jedoch die Einbeziehung ausgewählter Phänotypen, was dazu führt, dass ausschließlich Patienten mit einer familiären Vorgeschichte von angeborenen Hüfterkrankungen rekrutiert werden und diejenigen ausgeschlossen werden, die eine Präsentation durch den Sitz (mechanischer Hauptrisikofaktor der KHK) hatten. Dies soll den genetischen Charakter der Pathologie besser ansprechen.