Ricerca sui fattori genetici coinvolti nella lussazione congenita dell'anca: studio sull'associazione dell'intero genoma nel Grand West France (GENETHIP)

La lussazione congenita dell'anca (CHD) è una delle anomalie scheletriche più frequenti nella popolazione caucasica (incidenza: 2-10/1000). Tale patologia deriva da un'anomalia dei rapporti della testa del femore con l'acetabolo, generata da un difetto morfologico della cavità e/o da ipermobilità articolare.

Questa condizione è ora definita come una malattia multifattoriale che coinvolge da un lato fattori meccanici legati alle condizioni della gravidanza e del parto e, dall'altro, fattori genetici suggeriti dalla predisposizione etnica e dall'aggregazione familiare osservata. Nonostante lo screening neonatale, la malattia coronarica rimane un problema di salute pubblica per la sua alta frequenza, per l'handicap funzionale che comporta in caso di diagnosi tardiva e per la sua naturale evoluzione verso la coxartrosi.

La CHD è stata oggetto di un numero significativo di pubblicazioni sui difficili aspetti del suo screening e trattamento ma, al momento, sono disponibili pochi dati sui fattori genetici coinvolti.

Gli studi genetici hanno portato alla CHD sulla base di studi di associazioni caso-controllo, incentrati sui geni candidati, e sull'analisi del legame genetico, due strategie classicamente utilizzate nell'epidemiologia genetica.

Ad oggi, queste strategie non hanno permesso di chiarire il determinismo genetico della patologia.

I notevoli progressi compiuti negli ultimi anni sia nel campo della conoscenza del genoma umano e della sua variabilità, sia nello sviluppo di strumenti metodologici e tecnologici consentono di comprendere meglio il determinismo genetico di malattie complesse come la CHD.

Lo sviluppo delle tecniche di sequenziamento a banda larga, detto sequencing di nuova generazione (NGS per Next Generation Sequencing) rende infatti accessibile il sequenziamento dell'intero genoma o dell'insieme delle sue regioni codificanti (esoma) e permette ora di identificare varianti rare, cioè di dire varianti aventi una frequenza allelica minore inferiore all'1%. Queste varianti non erano precedentemente riconoscibili dalle strategie tradizionalmente utilizzate nell'epidemiologia genetica, che si basano sullo studio di varianti comuni (frequenza allelica minore ≥ 5%) elencate nei database pubblici del genoma umano.

La tecnica di sequenziamento NGS permette di affrontare il problema dello studio di malattie complesse sotto una nuova luce e appare necessario applicare questa strategia alla CHD per ricercare i fattori genetici coinvolti nella patologia.

La strategia di analisi genetica inizialmente prevista consisteva in uno studio di associazione su tutto il genoma (GWAS), che mira a genotipizzare milioni di marcatori genetici frequenti sparsi lungo il genoma ea testare la loro associazione con la malattia.

I progressi tecnologici compiuti nel campo della genetica molecolare dall'implementazione del protocollo GENETHIP hanno permesso di prevedere nuove strategie per identificare i fattori genetici coinvolti in una malattia complessa come la malattia coronarica. Queste strategie includono il sequenziamento ad alto rendimento - Next Generation Sequencing (NGS) - che ora rende possibile il sequenziamento di tutte le regioni codificanti del genoma (esoma). Oltre alle varianti frequenti, questa tecnica permette anche di identificare varianti rare (frequenza dell'allele minore <1%), non analizzate dalla strategia inizialmente prevista in questo progetto.

Si è quindi deciso di adottare questa nuova strategia nello studio GENETHIP. La dimensione del campione potrebbe essere ridotta poiché la frequenza media dell'allele minore è inferiore con questo tipo di studio.

La nuova strategia genetica adottata richiede tuttavia l'inclusione di fenotipi selezionati, il che porta ad arruolare esclusivamente pazienti con anamnesi familiare di patologie congenite dell'anca ed escludere quelli che hanno avuto una presentazione da sede (principale fattore di rischio meccanico della CHD). Questo ha lo scopo di indirizzare meglio il carattere genetico della patologia.