Výzkum genetických faktorů podílejících se na vrozené dislokaci kyčle: celogenomová asociační studie v Grand West France (GENETHIP)

Vrozená dislokace kyčelního kloubu (CHD) je jednou z nejčastějších skeletálních abnormalit u kavkazské populace (incidence: 2-10 / 1000). Toto onemocnění je důsledkem abnormality hlášení hlavice femuru s acetabulem, způsobené morfologickým defektem dutiny a/nebo kloubní hypermobilitou.

Tento stav je nyní definován jako multifaktoriální onemocnění zahrnující na jedné straně mechanické faktory související s podmínkami těhotenství a porodu a za druhé genetické faktory naznačené etnickou predispozicí a pozorovanou familiární agregací. I přes novorozenecký screening zůstává ICHS problémem veřejného zdraví pro svou vysokou frekvenci, pro funkční handicap, který vede v případě pozdní diagnózy a pro její přirozený vývoj ke koxartróze.

ICHS byla předmětem značného počtu publikací o obtížných aspektech jejího screeningu a léčby, ale v současné době je k dispozici jen málo údajů o zahrnutých genetických faktorech.

Genetické studie vedly k CHD založené na studiích asociací case-control, zaměřených na kandidátské geny, a genetické vazebné analýze, dvou strategiích klasicky používaných v genetické epidemiologii.

Dosud tyto strategie neumožňovaly objasnit genetický determinismus patologie.

Značný pokrok dosažený v posledních letech jak v oblasti poznání lidského genomu a jeho variability, tak ve vývoji metodických a technologických nástrojů umožňuje lépe pochopit genetický determinismus komplexních onemocnění, jako je ICHS.

Vývoj technik širokopásmového sekvenování, nová generace uvedeného sekvenování (NGS for Next Generation Sequencing) skutečně zpřístupňuje sekvenování celého genomu nebo sady jeho kódujících oblastí (exom) a nyní umožňuje identifikovat vzácné varianty, tj. řekněme varianty mající menší frekvenci alel menší než 1 %. Tyto varianty nebyly dříve rozpoznatelné strategiemi tradičně používanými v genetické epidemiologii, které jsou založeny na studiu běžných variant (frekvence vedlejších alel ≥ 5 %) uvedených ve veřejných databázích lidského genomu.

Technika sekvenování NGS umožňuje řešit problém studia komplexních onemocnění v novém světle a zdá se nezbytné aplikovat tuto strategii na ICHS pro hledání genetických faktorů podílejících se na patologii.

Původně plánovaná strategie genetické analýzy sestávala z genomové široké asociační studie (GWAS), jejímž cílem je genotypovat miliony častých genetických markerů rozptýlených podél genomu a testovat jejich asociaci s onemocněním.

Technologický pokrok dosažený v oblasti molekulární genetiky od implementace protokolu GENETHIP umožnil předvídat nové strategie pro identifikaci genetických faktorů podílejících se na komplexním onemocnění, jako je ICHS. Tyto strategie zahrnují vysoce výkonné sekvenování - Next Generation Sequencing (NGS) - které nyní umožňuje sekvenování všech kódujících oblastí genomu (exomu). Kromě častých variant umožňuje tato technika také identifikovat vzácné varianty (frekvence minoritní alely <1 %), které nebyly analyzovány strategií původně uvažovanou v tomto projektu.

Proto bylo rozhodnuto přijmout tuto novou strategii ve studii GENETHIP. Velikost vzorku by mohla být snížena, protože průměrná frekvence minoritní alely je u tohoto typu studie nižší.

Nová přijatá genetická strategie nicméně vyžaduje zahrnutí vybraných fenotypů, což vede k náboru výlučně pacientů s rodinnou anamnézou vrozených poruch kyčle a vyloučení těch, u kterých došlo k projevům u sedadla (hlavní mechanický rizikový faktor ICHS). To je určeno k lepšímu zacílení na genetický charakter patologie.