先天性髋关节脱位的遗传因素研究：大西法国全基因组关联研究 (GENETHIP)

先天性髋关节脱位 (CHD) 是白种人中最常见的骨骼异常之一（发病率：2-10 / 1000）。 这种疾病是由股骨头与髋臼的报告异常引起的，由腔的形态学缺陷和/或关节过度活动引起。

这种情况现在被定义为一种多因素疾病，一方面涉及与妊娠和分娩条件相关的机械因素，其次涉及观察到的种族倾向和家族聚集所提示的遗传因素。 尽管进行了新生儿筛查，CHD 仍然是一个公共卫生问题，因为它的发生率很高，因为它在晚期诊断的情况下会导致功能障碍，并且会自然演变为髋关节病。

CHD 是大量关于其筛查和治疗困难方面的出版物的对象，但目前，关于所涉及的遗传因素的数据很少。

以病例-对照关联研究为基础的先心病遗传学研究重点关注候选基因和遗传连锁分析，这是遗传流行病学中经典使用的两种策略。

迄今为止，这些策略无法阐明病理学的遗传决定论。

近年来，在人类基因组及其变异性知识领域、方法学和技术工具的开发方面取得了相当大的进步，可以更好地理解复杂疾病（如冠心病）的遗传决定论。

宽带测序技术的发展，新一代测序（下一代测序的 NGS）确实可以对整个基因组或其编码区组（外显子组）进行测序，现在可以识别罕见变异，即说具有小于 1% 的次要等位基因频率的变体。 这些变异以前无法通过遗传流行病学中传统使用的策略识别，这些策略基于对人类基因组公共数据库中列出的常见变异（次要等位基因频率 ≥ 5%）的研究。

NGS 测序技术可以从新的角度解决复杂疾病的研究问题，似乎有必要将该策略应用于 CHD 以寻找病理学中涉及的遗传因素。

最初设想的遗传分析策略包括全基因组关联研究 (GWAS)，其目的是对分散在基因组中的数百万个频繁遗传标记进行基因分型，并测试它们与疾病的关联。

自 GENETHIP 协议实施以来，分子遗传学领域取得的技术进步使得设想新的策略成为可能，以确定复杂疾病（如 CHD）中涉及的遗传因素。 这些策略包括高通量测序——下一代测序 (NGS)——现在可以对基因组（外显子组）的所有编码区域进行测序。 除了频繁的变异之外，该技术还可以识别罕见的变异（次要等位基因的频率 <1%），这些变异未通过本项目最初设想的策略进行分析。

因此决定在 GENETHIP 研究中采用这一新策略。 由于此类研究中次要等位基因的平均频率较低，因此可以减少样本量。

然而，采用的新遗传策略需要包含选定的表型，这导致只招募有先天性髋关节疾病家族史的患者，并排除那些有先天性髋关节疾病（先天性心脏病的主要机械危险因素）的患者。 这是为了更好地针对病理学的遗传特征。