Исследование генетических факторов, участвующих в врожденном вывихе бедра: полногеномное ассоциативное исследование на Большом Западе Франции (GENETHIP)

Врожденный вывих бедра (ВПС) является одной из наиболее частых аномалий скелета в европеоидной популяции (частота: 2-10/1000). Это заболевание возникает в результате аномалии сообщения головки бедренной кости с вертлужной впадиной, порожденной морфологическим дефектом полости и/или гипермобильностью сустава.

Это состояние в настоящее время определяется как многофакторное заболевание, включающее, с одной стороны, механические факторы, связанные с условиями беременности и родов, а, во-вторых, генетические факторы, обусловленные этнической предрасположенностью и наблюдаемой семейной агрегацией. Несмотря на неонатальный скрининг, ИБС остается проблемой общественного здравоохранения из-за своей высокой частоты, из-за функциональных нарушений, к которым она приводит при поздней диагностике и ее естественной эволюции в коксартроз.

ИБС было предметом значительного количества публикаций о сложных аспектах ее скрининга и лечения, но в настоящее время имеется мало данных о задействованных генетических факторах.

Генетические исследования привели к ИБС на основе исследований ассоциаций случай-контроль, сосредоточенных на генах-кандидатах, и анализе генетического сцепления, двух стратегиях, классически используемых в генетической эпидемиологии.

На сегодняшний день эти стратегии не позволили выяснить генетический детерминизм патологии.

Значительный прогресс, достигнутый в последние годы как в области познания генома человека и его изменчивости, так и в разработке методических и технологических средств, позволяет лучше понять генетический детерминизм таких сложных заболеваний, как ИБС.

Развитие методов широкополосного секвенирования, названного секвенирования нового поколения (NGS for Next Generation Sequencing), делает действительно доступным секвенирование всего генома или набора его кодирующих областей (экзом) и теперь позволяет выявлять редкие варианты, т. скажем варианты, имеющие частоту минорного аллеля менее 1%. Эти варианты ранее не распознавались с помощью традиционно используемых в генетической эпидемиологии стратегий, которые основаны на изучении распространенных вариантов (частота минорного аллеля ≥ 5%), перечисленных в общедоступных базах данных генома человека.

Метод NGS-секвенирования позволяет по-новому взглянуть на проблему изучения сложных заболеваний и представляется необходимым применить эту стратегию к ИБС для поиска генетических факторов, вовлеченных в патологию.

Первоначально предусмотренная стратегия генетического анализа состояла из полногеномного исследования ассоциации (GWAS), целью которого является генотипирование миллионов часто встречающихся генетических маркеров, разбросанных по геному, и проверка их связи с заболеванием.

Технологические достижения, достигнутые в области молекулярной генетики после внедрения протокола GENETHIP, позволили предусмотреть новые стратегии для выявления генетических факторов, участвующих в таком сложном заболевании, как ИБС. Эти стратегии включают высокопроизводительное секвенирование — секвенирование следующего поколения (NGS), которое теперь делает возможным секвенирование всех кодирующих областей генома (экзома). Помимо частых вариантов, этот метод также позволяет идентифицировать редкие варианты (частота минорного аллеля <1%), не проанализированные стратегией, изначально предусмотренной в этом проекте.

Поэтому было принято решение применить эту новую стратегию в исследовании GENETHIP. Размер выборки может быть уменьшен, поскольку средняя частота минорного аллеля ниже при таком типе исследования.

Принятая новая генетическая стратегия, тем не менее, требует включения выбранных фенотипов, что приводит к набору исключительно пациентов с семейным анамнезом врожденных аномалий тазобедренного сустава и исключению тех, у кого было предлежание места (основной механический фактор риска ИБС). Это предназначено для лучшего определения генетического характера патологии.