Forskning for genetiske faktorer involvert i medfødt dislokasjon av hofte: Genomomfattende foreningsstudie i Grand West France (GENETHIP)

Medfødt hofteluksasjon (CHD) er en av de hyppigste skjelettavvikene i den kaukasiske befolkningen (forekomst: 2-10 / 1000). Denne sykdommen er et resultat av en abnormitet i rapportene fra lårhodet med acetabulum, generert av en morfologisk defekt i hulrommet og/eller leddhypermobilitet.

Denne tilstanden er nå definert som en multifaktoriell sykdom som involverer på den ene siden mekaniske faktorer relatert til tilstandene ved graviditet og fødsel, og for det andre genetiske faktorer antydet av etnisk predisposisjon og familiær aggregering observert. Til tross for neonatal screening, forblir CHD et folkehelseproblem på grunn av dens høye frekvens, på grunn av det funksjonelle handikappet som det fører til i tilfelle av sen diagnose og dens naturlige utvikling til coxarthrosis.

CHD var gjenstand for et betydelig antall publikasjoner om de vanskelige aspektene ved screening og behandling, men for øyeblikket er det få data tilgjengelig om de involverte genetiske faktorene.

De genetiske studiene ledet på CHD basert på studier av case-control assosiasjoner, fokusert på kandidatgener og genetisk koblingsanalyse, to strategier som klassisk brukes i genetisk epidemiologi.

Til dags dato har disse strategiene ikke tillatt å belyse den genetiske determinismen til patologien.

De betydelige fremskritt som er gjort de siste årene både innen kunnskap om det menneskelige genomet og dets variabilitet, i utviklingen av metodiske og teknologiske verktøy gjør det mulig å bedre forstå den genetiske determinismen til komplekse sykdommer som CHD.

Utviklingen av teknikkene for bredbåndssekvensering, den nye generasjonen av nevnte sekvensering (NGS for Next Generation Sequencing) gjør faktisk sekvenseringen av hele genomet eller settet av dets kodende regioner (eksome) tilgjengelig, og tillater nå å identifisere sjeldne varianter, dvs. si varianter som har en mindre allelfrekvens på mindre enn 1 %. Disse variantene var tidligere ikke gjenkjennelige av strategiene som tradisjonelt ble brukt i genetisk epidemiologi, som er basert på studiet av vanlige varianter (mindre allelfrekvens på ≥ 5%) oppført i de offentlige databasene for det menneskelige genomet.

NGS-sekvenseringsteknikken gjør det mulig å adressere problemet med studiet av komplekse sykdommer i et nytt lys, og det ser ut til å være nødvendig å bruke denne strategien på CHD for å søke etter genetiske faktorer involvert i patologien.

Den genetiske analysestrategien som opprinnelig var tenkt besto av en genomomfattende assosiasjonsstudie (GWAS), som tar sikte på å genotype millioner av hyppige genetiske markører spredt langs genomet og å teste deres assosiasjon med sykdommen.

De teknologiske fremskrittene som er gjort innen molekylærgenetikk siden implementeringen av GENETHIP-protokollen har gjort det mulig å se for seg nye strategier for å identifisere de genetiske faktorene som er involvert i en kompleks sykdom som CHD. Disse strategiene inkluderer sekvensering med høy gjennomstrømning - Next Generation Sequencing (NGS) - som nå gjør sekvensering av alle kodende regioner i genomet (eksome) mulig. Utover de hyppige variantene, gjør denne teknikken det også mulig å identifisere sjeldne varianter (frekvens av den mindre allelen <1%), som ikke er analysert av strategien som opprinnelig ble forespeilet i dette prosjektet.

Det ble derfor besluttet å ta i bruk denne nye strategien i GENETHIP-studien. Prøvestørrelsen kan reduseres ettersom den gjennomsnittlige frekvensen av den mindre allelen er lavere med denne typen studier.

Den nye genetiske strategien som er vedtatt krever likevel inkludering av utvalgte fenotyper, noe som fører til å rekruttere utelukkende pasienter med en familiehistorie med medfødte hoftelidelser og ekskludere de som har hatt en presentasjon ved setet (hovedmekanisk risikofaktor for CHD). Dette er ment å bedre målrette patologiens genetiske karakter.