Forskning for genetiske faktorer involveret i medfødt dislokation af hofte: Genom-dækkende foreningsundersøgelse i Grand West France (GENETHIP)

Medfødt hofteluksation (CHD) er en af ​​de hyppigste skeletabnormaliteter i den kaukasiske befolkning (hyppighed: 2-10 / 1000). Denne sygdom skyldes en abnormitet i rapporterne om lårbenshovedet med acetabulum, genereret af en morfologisk defekt i hulrummet og/eller ledhypermobilitet.

Denne tilstand er nu defineret som en multifaktoriel sygdom, der på den ene side involverer mekaniske faktorer relateret til betingelserne for graviditet og fødsel, og for det andet genetiske faktorer antydet af etnisk disposition og familiær aggregering observeret. På trods af neonatale screening forbliver CHD et folkesundhedsproblem på grund af dets høje frekvens, på grund af det funktionelle handicap, som det fører til i tilfælde af sen diagnose og på grund af dets naturlige udvikling til coxarthrose.

CHD var genstand for et betydeligt antal publikationer om de vanskelige aspekter af dets screening og behandling, men i øjeblikket er der få data tilgængelige om de involverede genetiske faktorer.

De genetiske undersøgelser førte på CHD baseret på undersøgelser af case-control associationer, fokuseret på kandidatgener og genetisk koblingsanalyse, to strategier, der klassisk anvendes i genetisk epidemiologi.

Til dato tillod disse strategier ikke at belyse patologiens genetiske determinisme.

De betydelige fremskridt, der er gjort i de senere år, både inden for viden om det menneskelige genom og dets variabilitet, i udviklingen af ​​metodiske og teknologiske værktøjer gør det muligt bedre at forstå den genetiske determinisme af komplekse sygdomme som CHD.

Udviklingen af ​​teknikkerne til bredbåndssekventering, den nye generation af nævnte sekventering (NGS for Next Generation Sequencing) gør faktisk sekventeringen af ​​hele genomet eller af sættet af dets kodende regioner (exome) tilgængelig og gør det nu muligt at identificere sjældne varianter, dvs. f.eks. varianter med en mindre allelfrekvens på mindre end 1 %. Disse varianter var tidligere ikke genkendelige af de strategier, der traditionelt blev brugt i genetisk epidemiologi, som er baseret på undersøgelsen af ​​almindelige varianter (mindre allelfrekvens på ≥ 5%) opført i de offentlige databaser for det humane genom.

NGS-sekventeringsteknikken gør det muligt at adressere problemet med studiet af komplekse sygdomme i et nyt lys, og det synes nødvendigt at anvende denne strategi på CHD for at søge efter genetiske faktorer involveret i patologien.

Den genetiske analysestrategi, der oprindeligt var forudset, bestod af en genomomfattende associationsundersøgelse (GWAS), som har til formål at genotype millioner af hyppige genetiske markører spredt langs genomet og at teste deres sammenhæng med sygdommen.

De teknologiske fremskridt inden for molekylær genetik siden implementeringen af ​​GENETHIP-protokollen har gjort det muligt at forestille sig nye strategier til at identificere de genetiske faktorer, der er involveret i en kompleks sygdom som CHD. Disse strategier omfatter high-throughput sekventering - Next Generation Sequencing (NGS) - som nu gør sekventering af alle kodende regioner i genomet (exome) mulig. Ud over de hyppige varianter gør denne teknik det også muligt at identificere sjældne varianter (hyppighed af den mindre allel <1%), som ikke er analyseret af den strategi, der oprindeligt var forudset i dette projekt.

Det blev derfor besluttet at vedtage denne nye strategi i GENETHIP-undersøgelsen. Prøvestørrelsen kan reduceres, da den gennemsnitlige frekvens af den mindre allel er lavere med denne type undersøgelse.

Den nye genetiske strategi, der er vedtaget, kræver ikke desto mindre inklusion af udvalgte fænotyper, hvilket fører til udelukkende at rekruttere patienter med en familiehistorie med medfødte hoftelidelser og udelukke dem, der har haft en præsentation ved sædet (hovedmekanisk risikofaktor for CHD). Dette er beregnet til bedre at målrette patologiens genetiske karakter.