Forskning för genetiska faktorer involverade i medfödd dislokation av höft: Genomomfattande föreningsstudie i Grand West France (GENETHIP)

Medfödd höftluxation (CHD) är en av de vanligaste skelettavvikelserna i den kaukasiska befolkningen (incidens: 2-10 / 1000). Denna sjukdom beror på en abnormitet i rapporterna om lårbenshuvudet med acetabulum, genererad av en morfologisk defekt i kaviteten och/eller ledöverrörlighet.

Detta tillstånd definieras nu som en multifaktoriell sjukdom som involverar å ena sidan mekaniska faktorer relaterade till tillstånden för graviditet och förlossning, och för det andra, genetiska faktorer som föreslagits av etnisk predisposition och familjär aggregering observerade. Trots neonatal screening förblir CHD ett folkhälsoproblem på grund av dess höga frekvens, på grund av det funktionella handikapp som det leder till vid sen diagnos och på grund av dess naturliga utveckling till coxarthrosis.

CHD var föremål för ett betydande antal publikationer om de svåra aspekterna av dess screening och behandling, men för närvarande finns få data tillgängliga om de genetiska faktorerna som är involverade.

De genetiska studierna ledde på CHD baserade på studier av fall-kontrollassociationer, fokuserade på kandidatgener och genetisk kopplingsanalys, två strategier som klassiskt används inom genetisk epidemiologi.

Hittills har dessa strategier inte tillåtit att belysa patologins genetiska determinism.

De avsevärda framsteg som gjorts under de senaste åren både när det gäller kunskap om det mänskliga genomet och dess variation, i utvecklingen av metodologiska och tekniska verktyg gör det möjligt att bättre förstå den genetiska determinismen hos komplexa sjukdomar som CHD.

Utvecklingen av teknikerna för bredbandssekvensering, den nya generationens nämnda sekvensering (NGS for Next Generation Sequencing) gör verkligen sekvenseringen av hela genomet eller uppsättningen av dess kodande regioner (exome) tillgänglig och gör det nu möjligt att identifiera sällsynta varianter, dvs. säg varianter som har en mindre allelfrekvens på mindre än 1 %. Dessa varianter var tidigare inte igenkända av de strategier som traditionellt används inom genetisk epidemiologi, som är baserade på studiet av vanliga varianter (mindre allelfrekvens på ≥ 5%) listade i de offentliga databaserna för det mänskliga genomet.

NGS-sekvenseringstekniken gör det möjligt att ta itu med problemet med studiet av komplexa sjukdomar i ett nytt ljus och det verkar nödvändigt att tillämpa denna strategi på CHD för att söka efter genetiska faktorer som är involverade i patologin.

Den genetiska analysstrategin som ursprungligen planerades bestod av en genomomfattande associationsstudie (GWAS), som syftar till att genotypa miljontals frekventa genetiska markörer utspridda längs genomet och att testa deras samband med sjukdomen.

De tekniska framstegen inom området molekylär genetik sedan implementeringen av GENETHIP-protokollet har gjort det möjligt att föreställa sig nya strategier för att identifiera de genetiska faktorerna som är involverade i en komplex sjukdom som CHD. Dessa strategier inkluderar sekvensering med hög genomströmning - Next Generation Sequencing (NGS) - som nu gör sekvensering av alla kodande regioner i genomet (exome) möjlig. Utöver de frekventa varianterna gör denna teknik det också möjligt att identifiera sällsynta varianter (frekvens av den mindre allelen <1%), som inte analyserats av den strategi som ursprungligen planerades i detta projekt.

Det beslutades därför att anta denna nya strategi i GENETHIP-studien. Provstorleken kan minskas eftersom den genomsnittliga frekvensen av den mindre allelen är lägre med denna typ av studie.

Den nya genetiska strategin som antagits kräver ändå inkludering av utvalda fenotyper, vilket leder till att uteslutande rekryterar patienter med en familjehistoria av medfödda höftsjukdomar och utesluter de som har haft en presentation vid sätet (den huvudsakliga mekaniska riskfaktorn för CHD). Detta är avsett att bättre rikta in patologins genetiska karaktär.