Recherche des facteurs génétiques impliqués dans la luxation congénitale de la hanche : étude d'association à l'échelle du génome dans le Grand Ouest de la France (GENETHIP)

La luxation congénitale de la hanche (CHD) est l'une des anomalies squelettiques les plus fréquentes dans la population caucasienne (incidence : 2-10/1000). Cette maladie résulte d'une anomalie des rapports de la tête fémorale avec le cotyle, engendrée par un défaut morphologique de la cavité et/ou une hypermobilité articulaire.

Cette affection est désormais définie comme une maladie multifactorielle faisant intervenir d'une part des facteurs mécaniques liés aux conditions de la grossesse et de l'accouchement et d'autre part des facteurs génétiques suggérés par les prédispositions ethniques et l'agrégation familiale observées. Malgré le dépistage néonatal, la coronaropathie reste un problème de santé publique du fait de sa fréquence élevée, du handicap fonctionnel qu'elle entraîne en cas de diagnostic tardif et de son évolution naturelle vers la coxarthrose.

La coronaropathie a fait l'objet d'un nombre important de publications sur les aspects difficiles de son dépistage et de son traitement mais, à l'heure actuelle, peu de données sont disponibles sur les facteurs génétiques impliqués.

Les études génétiques menées sur la CHD reposent sur des études d'associations cas-témoins, focalisées sur les gènes candidats, et sur l'analyse de liaison génétique, deux stratégies classiquement utilisées en épidémiologie génétique.

A ce jour, ces stratégies n'ont pas permis d'élucider le déterminisme génétique de la pathologie.

Les progrès considérables réalisés ces dernières années tant dans le domaine de la connaissance du génome humain et de sa variabilité, que dans le développement d'outils méthodologiques et technologiques permettent de mieux comprendre le déterminisme génétique de maladies complexes telles que les cardiopathies coronariennes.

Le développement des techniques de séquençage haut débit, nouvelle génération dit séquençage (NGS pour Next Generation Sequencing) rend en effet accessible le séquençage du génome entier ou de l'ensemble de ses régions codantes (exome) et permet désormais d'identifier des variants rares, c'est-à-dire disons des variants ayant une fréquence d'allèles mineurs inférieure à 1 %. Ces variants n'étaient auparavant pas reconnaissables par les stratégies traditionnellement utilisées en épidémiologie génétique, qui reposent sur l'étude de variants communs (fréquence d'allèles mineurs ≥ 5 %) répertoriés dans les bases de données publiques du génome humain.

La technique de séquençage NGS permet d'aborder la problématique de l'étude des maladies complexes sous un jour nouveau et il apparaît nécessaire d'appliquer cette stratégie aux CHD pour rechercher des facteurs génétiques impliqués dans la pathologie.

La stratégie d'analyse génétique initialement envisagée consistait en une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS), qui vise à génotyper des millions de marqueurs génétiques fréquents dispersés le long du génome et à tester leur association avec la maladie.

Les avancées technologiques réalisées dans le domaine de la génétique moléculaire depuis la mise en place du protocole GENETHIP ont permis d'envisager de nouvelles stratégies pour identifier les facteurs génétiques impliqués dans une maladie complexe comme la coronaropathie. Ces stratégies incluent le séquençage à haut débit - Next Generation Sequencing (NGS) - qui rend désormais possible le séquençage de toutes les régions codantes du génome (exome). Au-delà des variants fréquents, cette technique permet également d'identifier des variants rares (fréquence de l'allèle mineur <1%), non analysés par la stratégie initialement envisagée dans ce projet.

Il a donc été décidé d'adopter cette nouvelle stratégie dans l'étude GENETHIP. La taille de l'échantillon pourrait être réduite car la fréquence moyenne de l'allèle mineur est plus faible avec ce type d'étude.

La nouvelle stratégie génétique adoptée nécessite néanmoins la prise en compte de phénotypes sélectionnés, ce qui conduit à recruter exclusivement des patients ayant des antécédents familiaux de coxopathies congénitales et à exclure ceux ayant eu une présentation par le siège (principal facteur de risque mécanique de la coronaropathie). Ceci est destiné à mieux cibler le caractère génétique de la pathologie.