Onderzoek naar genetische factoren die betrokken zijn bij congenitale dislocatie van heup: genoombrede associatiestudie in Grand West France (GENETHIP)

Congenitale heupdislocatie (CHZ) is een van de meest voorkomende skeletafwijkingen bij de blanke bevolking (incidentie: 2-10/1000). Deze ziekte is het gevolg van een afwijking van de rapporten van de heupkop met het acetabulum, veroorzaakt door een morfologisch defect van de holte en / of gewrichtshypermobiliteit.

Deze aandoening wordt nu gedefinieerd als een multifactoriële ziekte waarbij enerzijds mechanische factoren betrokken zijn die verband houden met de omstandigheden van zwangerschap en bevalling, en anderzijds genetische factoren die worden gesuggereerd door waargenomen etnische aanleg en familiale aggregatie. Ondanks de neonatale screening blijft CHZ een probleem voor de volksgezondheid vanwege de hoge frequentie ervan, vanwege de functionele handicap die het veroorzaakt in geval van late diagnose en vanwege de natuurlijke evolutie naar coxartrose.

CHZ was het onderwerp van een aanzienlijk aantal publicaties over de moeilijke aspecten van de screening en behandeling, maar op dit moment zijn er weinig gegevens beschikbaar over de betrokken genetische factoren.

De genetische studies leidden op de CHD op basis van studies van case-control-associaties, gericht op kandidaatgenen, en genetische koppelingsanalyse, twee strategieën die klassiek worden gebruikt in genetische epidemiologie.

Tot op heden lieten deze strategieën het niet toe om het genetische determinisme van de pathologie op te helderen.

De aanzienlijke vooruitgang die de afgelopen jaren is geboekt, zowel op het gebied van kennis van het menselijk genoom als de variabiliteit ervan, bij de ontwikkeling van methodologische en technologische hulpmiddelen, maakt het mogelijk om het genetische determinisme van complexe ziekten zoals CHZ beter te begrijpen.

De ontwikkeling van de technieken van breedbandsequencing, nieuwe generatie genoemde sequencing (NGS voor Next Generation Sequencing) maakt inderdaad de sequentiebepaling van het hele genoom of van de set van zijn coderende regio's (exome) toegankelijk en maakt het nu mogelijk zeldzame varianten te identificeren, dat wil zeggen zeg varianten met een kleine allelfrequentie van minder dan 1%. Deze varianten waren voorheen niet herkenbaar door de strategieën die traditioneel worden gebruikt in de genetische epidemiologie, die zijn gebaseerd op de studie van veel voorkomende varianten (kleine allelfrequentie van ≥ 5%) die zijn opgenomen in de openbare databases van het menselijk genoom.

De NGS-sequencingtechniek maakt het mogelijk om het probleem van de studie van complexe ziekten in een nieuw licht te plaatsen en het lijkt noodzakelijk om deze strategie toe te passen op de CHD om te zoeken naar genetische factoren die betrokken zijn bij de pathologie.

De aanvankelijk beoogde genetische analysestrategie bestond uit een genoombrede associatiestudie (GWAS), die tot doel heeft miljoenen frequente genetische markers verspreid over het genoom te genotyperen en hun associatie met de ziekte te testen.

De technologische vooruitgang die is geboekt op het gebied van moleculaire genetica sinds de implementatie van het GENETHIP-protocol heeft het mogelijk gemaakt om nieuwe strategieën te bedenken om de genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij een complexe ziekte zoals CHD. Deze strategieën omvatten high-throughput sequencing - Next Generation Sequencing (NGS) - die nu sequencing van alle coderende regio's van het genoom (exoom) mogelijk maakt. Naast de frequente varianten maakt deze techniek het ook mogelijk om zeldzame varianten te identificeren (frequentie van het kleine allel <1%), die niet zijn geanalyseerd door de strategie die aanvankelijk in dit project was voorzien.

Daarom werd besloten om deze nieuwe strategie over te nemen in de GENETHIP-studie. De steekproefomvang kan worden verkleind omdat de gemiddelde frequentie van het kleine allel bij dit type onderzoek lager is.

De nieuwe genetische strategie vereist niettemin de opname van geselecteerde fenotypes, wat ertoe leidt dat uitsluitend patiënten worden geworven met een familiegeschiedenis van aangeboren heupaandoeningen en dat diegenen worden uitgesloten die een presentatie hebben gehad door de stoel (belangrijkste mechanische risicofactor van de CHZ). Dit is bedoeld om beter in te spelen op het genetische karakter van de pathologie.