股関節の先天性脱臼に関与する遺伝的要因の研究: グランド ウエスト フランスでの全ゲノム関連研究 (GENETHIP)

先天性股関節脱臼 (CHD) は、白人集団で最も頻繁に見られる骨格異常の 1 つです (発生率: 2-10 / 1000)。 この疾患は、空洞の形態学的欠陥および/または関節過可動性によって生成された、寛骨臼を伴う大腿骨頭のレポートの異常に起因します。

この状態は現在、一方では妊娠および出産の状態に関連する機械的要因、および他方では民族的素因および観察される家族的凝集によって示唆される遺伝的要因を含む多因子疾患として定義されています。 新生児スクリーニングにもかかわらず、CHD は、その頻度が高いこと、診断が遅れた場合につながる機能障害、および変形性股関節症への自然な進化のために、依然として公衆衛生上の問題となっています。

CHD は、そのスクリーニングと治療の困難な側面に関するかなりの数の出版物の対象でしたが、現時点では、関連する遺伝的要因について利用できるデータはほとんどありません。

遺伝子研究は、遺伝疫学で古典的に使用されている 2 つの戦略である、候補遺伝子に焦点を当てたケースコントロール関連の研究と遺伝的連鎖分析に基づいて CHD を導きました。

今日まで、これらの戦略では病理の遺伝的決定論を解明することはできませんでした。

方法論的および技術的ツールの開発において、ヒトゲノムとその可変性の知識の分野の両方で近年達成されたかなりの進歩により、CHD などの複雑な疾患の遺伝的決定論をよりよく理解することができます。

ブロードバンド シーケンス技術の開発、新世代シーケンシング (NGS for Next Generation Sequencing) により、全ゲノムまたはそのコード領域 (エクソーム) のセットのシーケンシングが実際にアクセス可能になり、現在では希少バリアントの識別が可能になります。マイナー アレル頻度が 1% 未満のバリアントを示します。 これらのバリアントは、従来、遺伝疫学で使用されてきた戦略では認識できませんでした。この戦略は、ヒトゲノムの公開データベースに記載されている一般的なバリアント (マイナー アレル頻度が 5% 以上) の研究に基づいています。

NGS シーケンシング技術により、複雑な疾患の研究の問題に新たな観点から対処することが可能になり、この戦略を CHD に適用して病理学に関与する遺伝的要因を検索する必要があるようです。

当初想定されていた遺伝子解析戦略は、ゲノムに沿って散在する何百万もの頻繁な遺伝子マーカーの遺伝子型を特定し、疾患との関連性をテストすることを目的としたゲノムワイド関連研究 (GWAS) で構成されていました。

GENETHIP プロトコルの実装以来、分子遺伝学の分野で行われた技術の進歩により、CHD などの複雑な疾患に関与する遺伝的要因を特定するための新しい戦略を構想することが可能になりました。 これらの戦略には、ハイスループット シーケンス - 次世代シーケンシング (NGS) - が含まれ、ゲノム (エクソーム) のすべてのコーディング領域のシーケンシングが可能になりました。 頻繁なバリアントを超えて、この手法は、このプロジェクトで最初に想定された戦略によって分析されていない、まれなバリアント (マイナー対立遺伝子の頻度 <1%) を識別することも可能にします。

したがって、GENETHIP 研究でこの新しい戦略を採用することが決定されました。 このタイプの研究ではマイナー対立遺伝子の平均頻度が低いため、サンプルサイズを減らすことができます。

それにもかかわらず、採用された新しい遺伝的戦略には、選択された表現型を含める必要があります。これにより、先天性股関節障害の家族歴を持つ患者のみを募集し、座位でのプレゼンテーションを受けた患者 (CHD の主な機械的危険因子) を除外します。 これは、病状の遺伝的特徴をより適切にターゲットにすることを目的としています。