Investigación de factores genéticos involucrados en la luxación congénita de cadera: estudio de asociación de todo el genoma en el Gran Oeste de Francia (GENETHIP)

La luxación congénita de cadera (CC) es una de las anomalías esqueléticas más frecuentes en la población caucásica (incidencia: 2-10/1000). Esta enfermedad resulta de una anormalidad de las relaciones de la cabeza femoral con el acetábulo, generada por un defecto morfológico de la cavidad y/o hiperlaxitud articular.

Esta condición ahora se define como una enfermedad multifactorial que involucra, por un lado, factores mecánicos relacionados con las condiciones del embarazo y el parto, y por otro lado, factores genéticos sugeridos por la predisposición étnica y la agregación familiar observada. A pesar del cribado neonatal, la CC sigue siendo un problema de salud pública por su alta frecuencia, por la minusvalía funcional que conlleva en caso de diagnóstico tardío y por su evolución natural a coxartrosis.

La CC ha sido objeto de un importante número de publicaciones sobre los aspectos difíciles de su cribado y tratamiento pero, por el momento, se dispone de pocos datos sobre los factores genéticos implicados.

Los estudios genéticos dirigidos a la CC se basaron en estudios de asociaciones caso-control, centrados en genes candidatos, y análisis de ligamiento genético, dos estrategias clásicamente utilizadas en epidemiología genética.

Hasta la fecha, estas estrategias no permitían dilucidar el determinismo genético de la patología.

Los considerables avances realizados en los últimos años tanto en el campo del conocimiento del genoma humano y su variabilidad, como en el desarrollo de herramientas metodológicas y tecnológicas permiten comprender mejor el determinismo genético de enfermedades complejas como la CC.

El desarrollo de las técnicas de secuenciación de banda ancha, dicha secuenciación de nueva generación (NGS for Next Generation Sequencing) hace realmente accesible la secuenciación de todo el genoma o del conjunto de sus regiones codificantes (exoma) y ahora permite identificar variantes raras, es decir digamos variantes que tienen una frecuencia de alelo menor de menos del 1%. Estas variantes antes no eran reconocibles por las estrategias tradicionalmente utilizadas en epidemiología genética, que se basan en el estudio de variantes comunes (frecuencia de alelos menores ≥ 5%) que figuran en las bases de datos públicas del genoma humano.

La técnica de secuenciación NGS permite abordar el problema del estudio de enfermedades complejas bajo una nueva luz y parece necesario aplicar esta estrategia a las CC para buscar factores genéticos implicados en la patología.

La estrategia de análisis genético inicialmente prevista consistió en un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), que tiene como objetivo genotipificar millones de marcadores genéticos frecuentes dispersos a lo largo del genoma y probar su asociación con la enfermedad.

Los avances tecnológicos en el campo de la genética molecular desde la implantación del protocolo GENETHIP han permitido plantear nuevas estrategias para identificar los factores genéticos implicados en una enfermedad compleja como es la CC. Estas estrategias incluyen la secuenciación de alto rendimiento, la secuenciación de próxima generación (NGS), que ahora hace posible la secuenciación de todas las regiones codificantes del genoma (exoma). Más allá de las variantes frecuentes, esta técnica también permite identificar variantes raras (frecuencia del alelo menor <1%), no analizadas por la estrategia prevista inicialmente en este proyecto.

Por lo tanto, se decidió adoptar esta nueva estrategia en el estudio GENETHIP. El tamaño de la muestra podría reducirse ya que la frecuencia media del alelo minoritario es menor con este tipo de estudio.

La nueva estrategia genética adoptada requiere, sin embargo, la inclusión de fenotipos seleccionados, lo que lleva a reclutar exclusivamente pacientes con antecedentes familiares de trastornos congénitos de cadera y excluir a aquellos que hayan tenido una presentación por el asiento (principal factor de riesgo mecánico de la CC). Esto tiene por objeto orientar mejor el carácter genético de la patología.