A veleszületett csípőízületi diszlokációban szerepet játszó genetikai tényezők kutatása: Genom-wide Association Study in Grand West France (GENETHIP)

A veleszületett csípődiszlokáció (CHD) az egyik leggyakoribb csontváz-rendellenesség a kaukázusi populációban (incidencia: 2-10/1000). Ez a betegség az üreg morfológiai hibája és/vagy az ízületek hipermobilitása által generált abnormalitásból ered a combcsontfej és az acetabulum között.

Ezt az állapotot ma többtényezős betegségként határozzák meg, amely egyrészt a terhesség és a szülés körülményeivel kapcsolatos mechanikai tényezőket, másrészt az etnikai hajlam és a megfigyelt családi halmozódás által sugallt genetikai tényezőket foglalja magában. Az újszülöttkori szűrés ellenére a CHD továbbra is népegészségügyi probléma a magas gyakorisága, a késői diagnózis esetén kialakuló funkcionális fogyatékossága és a coxarthrosissá való természetes evolúciója miatt.

Jelentős számú publikáció jelent meg a CHD szűrésének és kezelésének nehéz szempontjairól, de jelenleg kevés adat áll rendelkezésre az érintett genetikai tényezőkről.

A CHD-re vezetett genetikai vizsgálatok az eset-kontroll asszociációk tanulmányozásán alapultak, és a jelölt génekre összpontosítottak, és a genetikai kapcsolat elemzésére, a genetikai epidemiológiában klasszikusan használt két stratégiára.

A mai napig ezek a stratégiák nem tették lehetővé a patológia genetikai determinizmusának tisztázását.

Az elmúlt években elért jelentős előrelépés mind az emberi genom, mind annak variabilitásának ismeretében, mind a módszertani és technológiai eszközök fejlesztésében lehetővé teszi az összetett betegségek, mint például a CHD genetikai determinizmusának jobb megértését.

A szélessávú szekvenálás technikáinak fejlesztése, az új generációs szekvenálás (NGS for Next Generation Sequencing) valóban elérhetővé teszi a teljes genom vagy kódoló régióinak halmazának (exome) szekvenálását, és lehetővé teszi a ritka változatok azonosítását, azaz mondjuk olyan változatok, amelyek kisebb allélgyakorisága kisebb, mint 1%. Ezeket a variánsokat korábban nem lehetett felismerni a genetikai epidemiológiában hagyományosan alkalmazott stratégiákkal, amelyek a humán genom nyilvános adatbázisaiban szereplő gyakori változatok (kisebb allélgyakoriság ≥ 5%) vizsgálatán alapulnak.

Az NGS szekvenálási technika lehetővé teszi a komplex betegségek tanulmányozásának problémájának új megvilágításban való kezelését, és szükségesnek tűnik ezt a stratégiát alkalmazni a CHD-re a patológiában szerepet játszó genetikai tényezők felkutatására.

Az eredetileg tervezett genetikai elemzési stratégia egy genom-széles asszociációs vizsgálatból (GWAS) állt, amelynek célja a genom mentén szétszórt több millió gyakori genetikai marker genotipizálása és a betegséggel való kapcsolatuk tesztelése.

A GENETHIP protokoll végrehajtása óta a molekuláris genetika területén elért technológiai fejlődés lehetővé tette új stratégiák kidolgozását az olyan összetett betegségekben, mint a CHD, szerepet játszó genetikai tényezők azonosítása. Ezek a stratégiák magukban foglalják a nagy áteresztőképességű szekvenálást (Next Generation Sequencing, NGS), amely lehetővé teszi a genom (exome) összes kódoló régiójának szekvenálását. A gyakori változatokon túl ez a technika lehetővé teszi olyan ritka változatok azonosítását is (a kis allél gyakorisága <1%), amelyeket a projektben eredetileg tervezett stratégia nem elemez.

Ezért úgy döntöttek, hogy ezt az új stratégiát elfogadják a GENETHIP tanulmányban. A minta mérete csökkenthető, mivel a minor allél átlagos gyakorisága alacsonyabb az ilyen típusú vizsgálatokkal.

Az elfogadott új genetikai stratégia mindazonáltal megköveteli a kiválasztott fenotípusok bevonását, ami ahhoz vezet, hogy kizárólag olyan betegeket toboroznak, akiknek a családjában előfordultak veleszületett csípőízületi rendellenességek, és kizárják azokat, akiknek székhelye volt (a CHD fő mechanikai kockázati tényezője). Ennek célja, hogy jobban megcélozza a patológia genetikai jellegét.