말라리아 백신 후보의 안전성, 면역원성 및 효능을 평가하기 위한 챌린지 연구
혈액 단계 Plasmodium Falciparum 말라리아 백신 후보 RH5.1/AS01의 안전성, 면역원성 및 효능을 평가하기 위한 I/IIa상 임상 시험
이것은 후보 말라리아 백신 RH5.1/AS01의 안전성, 면역원성 및 효능을 평가하기 위한 오픈 라벨, 다중 센터 I/IIa상 용량 증량 혈액 단계 말라리아 CHMI 시험입니다. 모집된 모든 자원봉사자는 18세에서 45세 사이의 건강하고 말라리아 경험이 없는 성인입니다.
자원 봉사자는 옥스퍼드의 CCVTM에서 모집되고 예방 접종을 받을 것입니다. Guys and St Thomas' NIHR CRF, 런던; NIHR WTCRF(사우샘프턴)는 시험의 1a상 부분을, CCVTM에서는 옥스퍼드와 Guys 및 St Thomas' NIHR CRF(런던)에서 2a상 단계를 진행합니다.
연구 개요
상세 설명
이것은 건강한 지원자를 대상으로 다양한 용량의 RH5.1/AS01 백신의 안전성과 면역원성을 평가하고 RH5.1/AS01 백신이 백신을 접종한 피험자와 비교하여 감소된 기생충 증식률을 입증할 수 있는지 여부를 입증하기 위한 기술적인 1상 시험입니다. 혈액 단계 제어 인간 말라리아 감염 모델의 감염성 제어.
시험의 두 단계에 걸쳐 총 66 - 78명의 지원자와 함께 6개의 스터디 그룹이 있을 것입니다.
그룹의 예방접종은 1그룹에서 3그룹으로 순차적으로 진행됩니다. 3그룹과 4그룹은 동시에 모집할 수 있습니다. 자원봉사자는 자신이 할당된 그룹을 선택할 수 있습니다.
Group 5의 접종 용량은 Group 1, 2, 4의 안전성 분석 및 탐색적 면역학적 분석을 거쳐 결정되었습니다. 최종 접종.
그룹 6 지원자는 감염 통제를 받게 되므로 예방 접종을 받지 않습니다.
자원 봉사자를 모집하고 현지 시험 장소에서 선별 방문, 예방 접종 및 예방 접종 후 클리닉 방문을 거칩니다. 출석일정에 안내된 방문시간에 맞춰 진료를 진행합니다. 조사관의 재량에 따라 추가 절차 또는 실험실 테스트를 수행할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국
- Guys and St Thomas' NIHR CRF
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Southampton, 영국
- Nihr Wtcrf
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세에서 45세 사이의 건강한 성인.
- (조사자의 의견으로는) 모든 연구 요건을 준수할 수 있고 의향이 있습니다.
- 수사관이 일반의(GP)와 지원자의 병력에 대해 논의할 수 있도록 허용합니다.
- 여성의 경우, 연구 기간 동안 지속적으로 효과적인 피임법(아래 참조)을 실천하려는 의지와 스크리닝 및 백신 접종일, 혈액 단계 CHMI 전날 및 시작 전 임신 테스트 결과 음성 그룹 5 및 6 지원자를 위한 항말라리아 치료.
- 연구 기간 동안 헌혈을 자제하겠다는 동의.
- 서면 동의서를 제공합니다.
그룹 5 - 6에 대한 추가 포함 기준
- 현재 영국 수혈 및 조직 이식 서비스 지침에 따라 헌혈을 영구적으로 삼가는 데 동의합니다.
- CHMI와 항말라리아 치료 완료 사이의 기간 동안 휴대폰으로 연락 가능(하루 24시간).
- CHMI에 이어 치유적 항말라리아 요법을 기꺼이 받아들입니다.
- 정보에 입각한 동의 설문지의 모든 질문에 올바르게 답하십시오.
제외 기준:
- 등록 전 30일 동안 시험용 제품을 받는 것과 관련된 다른 연구에 참여하거나 연구 기간 동안 계획된 사용.
- 임상시험용 말라리아 백신 또는 임상시험 데이터 해석에 영향을 미칠 수 있는 기타 임상시험용 백신을 사전에 수령한 경우.
- 연구자의 판단에 따라 근육내(IM) 주사가 안전하지 않다고 판단되는 모든 의학적 상태.
- 백신 후보의 계획된 투여 전 3개월 이내에 면역글로불린 및/또는 혈액 제제 투여.
- HIV 감염을 포함하여 확인되거나 의심되는 면역억제 또는 면역결핍 상태 무비증; 재발성, 중증 감염 및 만성(14일 이상) 면역억제제 투여는 첫 번째 백신 접종 6개월 전부터 시작됩니다. 코르티코스테로이드의 경우 이는 프레드니손 20mg/일(성인용) 또는 이와 동등한 것을 의미합니다. 흡입 및 국소 스테로이드가 허용됩니다.
- 연구 기간 동안 언제든지 지속형 면역 조절 약물의 투여(예: 인플릭시맙).
- 항말라리아 효과가 있는 항생제의 만성 사용(예: 피부과 환자의 경우 테트라사이클린, 재발성 요로 감염의 경우 설파 등).
- 백신 접종 전 60일 이내에 말라리아 예방 화학요법을 받은 이력.
- 백신의 성분에 의해 악화될 가능성이 있는 알레르기 질환 또는 반응의 병력.
- 백신 접종과 관련된 아나필락시스 병력.
- 임신, 수유 또는 연구 기간 동안 임신하려는 의지/의도.
- 암 병력(피부의 기저 세포 암종 및 자궁경부 상피내 암종 제외).
- 연구 참여에 영향을 줄 수 있는 심각한 정신 질환의 병력.
- 병원 전문가의 감독이 필요한 기타 심각한 만성 질환.
- 매주 42단위 이상의 알코올 섭취로 정의되는 현재 알코올 남용이 의심되거나 알려진 경우.
- 등록 전 5년 동안 주사 약물 남용이 의심되거나 알려진 경우.
- B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 혈청양성.
- C형 간염 바이러스(HCV에 대한 항체)에 대한 혈청양성.
- 임상 말라리아의 병력(모든 종).
- 연구 기간 동안 또는 이전 6개월 이내에 말라리아 유행 지역으로 여행하십시오.
- 선별 생화학 또는 혈액학 혈액 검사 또는 소변검사에서 임상적으로 유의미한 비정상 소견.
- 연구 참여로 인해 지원자에 대한 위험을 크게 증가시킬 수 있는 기타 중요한 질병, 장애 또는 소견은 지원자의 연구 참여 능력에 영향을 미치거나 연구 데이터의 해석을 손상시킵니다.
- 연구 팀이 지원자의 GP에게 연락하여 의료 기록 및 참여 안전을 확인하지 못함.
그룹 5 - 6에 대한 추가 제외 기준
- CHMI 30일 이내에 알려진 항말라리아 활성이 있는 전신 항생제 사용(예: 트리메토프림-설파메톡사졸, 독시사이클린, 테트라사이클린, 클린다마이신, 에리트로마이신, 플루오로퀴놀론 및 아지트로마이신).
- 겸상 적혈구 빈혈, 겸상 적혈구 소질, 지중해 빈혈 또는 지중해 빈혈 소질 또는 말라리아 감염에 대한 감수성에 영향을 미칠 수 있는 혈액학적 상태의 병력.
- QT 간격 연장을 유발하는 것으로 알려진 약물 사용 및 Malarone 사용에 대한 기존 금기 사항.
- Riamet 및 Malarone과 잠재적으로 임상적으로 유의한 상호작용이 있는 것으로 알려진 약물 사용.
- 세 가지 제안된 항말라리아제 모두 사용에 대한 금기 사항; Riamet, Malarone 및 Chloroquine.
- QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 모든 임상 상태.
- 선천성 QT 연장 또는 급사의 가족력.
- 심장병에 대한 50세 미만의 1차 및 2차 친척의 가족력 양성.
- 임상적으로 관련된 서맥을 포함한 심장 부정맥의 병력.
- 사회적, 지리적 또는 심리적 이유로 면밀히 따를 수 없는 자원봉사자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 그룹 1상 Ia
이 연구는 4주 간격으로 3회 용량의 '표준' 단백질 보조제 백신 접종 요법(2µg RH5.1/0.5mL AS01)을 평가하고 건강한 성인에서 가장 좋은 용량을 평가하기 위해 용량을 증량하도록 설계되었습니다.
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RH5.1 단백질은 P. falciparum의 3D7 클론을 기반으로 하는 서열을 갖는 PfRH5 항원(아미노산 E26 - Q526)의 전체 전장 엑토도메인으로 구성됩니다. AS01 보조제 시스템은 GlaxoSmithKline(GSK) Biologicals에서 개발 및 제조했으며 단일 용량 유리 바이알에 액체 용액으로 제공됩니다. AS01은 세포 매개 면역을 개선하는 것을 목표로 하는 리포좀 기반 보조제 시스템입니다. |
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활성 비교기: 그룹 2 - 1a상
사용되는 용량은 10µg RH5.1/ 0.5mL AS01입니다. 그룹 1과 2에 모집된 총 지원자 수는 2μg 및 10μg 용량에서 백신의 면역원성을 기준으로 결정됩니다. 용량이 면역원성인 경우 그룹(1 및 2)은 총 12명의 지원자로 모집됩니다. |
RH5.1 단백질은 P. falciparum의 3D7 클론을 기반으로 하는 서열을 갖는 PfRH5 항원(아미노산 E26 - Q526)의 전체 전장 엑토도메인으로 구성됩니다. AS01 보조제 시스템은 GlaxoSmithKline(GSK) Biologicals에서 개발 및 제조했으며 단일 용량 유리 바이알에 액체 용액으로 제공됩니다. AS01은 세포 매개 면역을 개선하는 것을 목표로 하는 리포좀 기반 보조제 시스템입니다. |
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활성 비교기: 그룹 3상 Ia
그룹 3은 50µg RH5.1/ 0.5mL AS0을 받습니다. 궁극적인 목표는 '표준' 백신의 처음 두 번 투여 후 지연된 부분 투여(10μg)를 제공하는 것의 안전성과 면역원성을 평가하는 것입니다. |
RH5.1 단백질은 P. falciparum의 3D7 클론을 기반으로 하는 서열을 갖는 PfRH5 항원(아미노산 E26 - Q526)의 전체 전장 엑토도메인으로 구성됩니다. AS01 보조제 시스템은 GlaxoSmithKline(GSK) Biologicals에서 개발 및 제조했으며 단일 용량 유리 바이알에 액체 용액으로 제공됩니다. AS01은 세포 매개 면역을 개선하는 것을 목표로 하는 리포좀 기반 보조제 시스템입니다. |
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활성 비교기: 그룹 4상 Ia
3군과 4군은 동시에 모집합니다.
이 그룹에 대한 백신 용량은 3의 용량과 동일합니다(50µg RH5.1/ 0.5mL AS01).
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RH5.1 단백질은 P. falciparum의 3D7 클론을 기반으로 하는 서열을 갖는 PfRH5 항원(아미노산 E26 - Q526)의 전체 전장 엑토도메인으로 구성됩니다. AS01 보조제 시스템은 GlaxoSmithKline(GSK) Biologicals에서 개발 및 제조했으며 단일 용량 유리 바이알에 액체 용액으로 제공됩니다. AS01은 세포 매개 면역을 개선하는 것을 목표로 하는 리포좀 기반 보조제 시스템입니다. |
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활성 비교기: 그룹 5상 IIa
Group 5의 접종량은 Group 1, 2, 4의 안전성 및 탐색적 면역학적 분석을 통해 결정하였다. .
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RH5.1 단백질은 P. falciparum의 3D7 클론을 기반으로 하는 서열을 갖는 PfRH5 항원(아미노산 E26 - Q526)의 전체 전장 엑토도메인으로 구성됩니다. AS01 보조제 시스템은 GlaxoSmithKline(GSK) Biologicals에서 개발 및 제조했으며 단일 용량 유리 바이알에 액체 용액으로 제공됩니다. AS01은 세포 매개 면역을 개선하는 것을 목표로 하는 리포좀 기반 보조제 시스템입니다. |
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간섭 없음: 그룹 6상 IIa
그룹 6 지원자는 감염 통제를 받게 되므로 예방 접종을 받지 않습니다. 그룹 5와 6은 그룹 4에서 최소 6명의 지원자가 모든 백신 접종을 완료한 후에만 모집됩니다. |
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활성 비교기: 그룹 7-상 IIa
그룹 7은 IMP의 네 번째 용량(10µg RH5.1/ 0.5mL AS01)을 받을 그룹 5 지원자입니다.
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RH5.1 단백질은 P. falciparum의 3D7 클론을 기반으로 하는 서열을 갖는 PfRH5 항원(아미노산 E26 - Q526)의 전체 전장 엑토도메인으로 구성됩니다. AS01 보조제 시스템은 GlaxoSmithKline(GSK) Biologicals에서 개발 및 제조했으며 단일 용량 유리 바이알에 액체 용액으로 제공됩니다. AS01은 세포 매개 면역을 개선하는 것을 목표로 하는 리포좀 기반 보조제 시스템입니다. |
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간섭 없음: 그룹 8 - IIa상
그룹 8은 원래 그룹 6에 속했던 감염 통제 그룹입니다.
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간섭 없음: 그룹 9 - IIa상
그룹 9는 새로운 감염 통제입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CHMI 모델에서 3D7 클론 기생충에 대한 감염성 통제와 비교하여 예방 접종 대상에서 감소된 PMR을 입증함으로써 RH5.1/AS01 백신의 효능.
기간: CHMI 동안 측정됨
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PCR 유래 기생충 증식률(PMR)은 시험의 2a상 단계에 대한 1차 효능 종점이 될 것이며, 그룹 5와 6 사이의 종점 비교는 효능에 대한 1차 분석을 구성할 것입니다.
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CHMI 동안 측정됨
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영국에서 말라리아에 감염되지 않은 건강한 성인의 RH5.1/AS01의 안전성.
기간: 8 개월
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각 백신 접종 후 28일 동안 수동 및 능동적으로 수집된 요청 및 요청되지 않은 부작용. 조사자에게 또는 전자 다이어리에 보고된 바와 같이 임의의 백신 접종 후 임의의 원치 않는 AE를 보고하는 지원자의 수. |
8 개월
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백신의 혈청으로부터 정제된 IgG의 3D7 클론 P. Falciparum 기생충에 대한 시험관내 성장 억제 활성(GIA).
기간: 최종 접종 후 2주
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시험관 내 GIA에 대한 특정 종점은 분석에서 정제된 IgG의 적정으로부터 평가될 것입니다.
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최종 접종 후 2주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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상이한 백신 투여량 및 백신 접종 요법을 사용한 RH5.1/AS01의 체액성 면역원성.
기간: 최종 접종 후 2주
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백신접종에 의해 생성된 RH5.1 단백질에 대한 항체 반응
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최종 접종 후 2주
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다양한 백신 투여량 및 백신 접종 요법을 사용한 RH5.1/AS01의 세포 면역원성.
기간: 최종 접종 후 2주
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백신접종에 의해 생성된 RH5.1 단백질에 대한 T 세포 반응
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최종 접종 후 2주
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감소된 기생충 증식률과의 연관성에 대한 면역학적 판독.
기간: 8 개월
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RH5.1 백신과 PMR에 의해 유도된 항-RH5 항체 반응 사이의 통계적 상관관계. 결합된 모든 샘플에 대한 비선형 회귀 곡선은 시험 원고에서 사용할 수 있습니다. 데이터는 여기에 표시되지 않습니다. |
8 개월
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Salkeld J, Themistocleous Y, Barrett JR, Mitton CH, Rawlinson TA, Payne RO, Hou MM, Khozoee B, Edwards NJ, Nielsen CM, Sandoval DM, Bach FA, Nahrendorf W, Ramon RL, Baker M, Ramos-Lopez F, Folegatti PM, Quinkert D, Ellis KJ, Poulton ID, Lawrie AM, Cho JS, Nugent FL, Spence PJ, Silk SE, Draper SJ, Minassian AM. Repeat controlled human malaria infection of healthy UK adults with blood-stage Plasmodium falciparum: Safety and parasite growth dynamics. Front Immunol. 2022 Aug 22;13:984323. doi: 10.3389/fimmu.2022.984323. eCollection 2022.
- Willcox AC, Huber AS, Diouf A, Barrett JR, Silk SE, Pulido D, King LDW, Alanine DGW, Minassian AM, Diakite M, Draper SJ, Long CA, Miura K. Antibodies from malaria-exposed Malians generally interact additively or synergistically with human vaccine-induced RH5 antibodies. Cell Rep Med. 2021 Jun 21;2(7):100326. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100326. eCollection 2021 Jul 20.
- Minassian AM, Silk SE, Barrett JR, Nielsen CM, Miura K, Diouf A, Loos C, Fallon JK, Michell AR, White MT, Edwards NJ, Poulton ID, Mitton CH, Payne RO, Marks M, Maxwell-Scott H, Querol-Rubiera A, Bisnauthsing K, Batra R, Ogrina T, Brendish NJ, Themistocleous Y, Rawlinson TA, Ellis KJ, Quinkert D, Baker M, Lopez Ramon R, Ramos Lopez F, Barfod L, Folegatti PM, Silman D, Datoo M, Taylor IJ, Jin J, Pulido D, Douglas AD, de Jongh WA, Smith R, Berrie E, Noe AR, Diggs CL, Soisson LA, Ashfield R, Faust SN, Goodman AL, Lawrie AM, Nugent FL, Alter G, Long CA, Draper SJ. Reduced blood-stage malaria growth and immune correlates in humans following RH5 vaccination. Med (N Y). 2021 Jun 11;2(6):701-719.e19. doi: 10.1016/j.medj.2021.03.014.
- Nielsen CM, Ogbe A, Pedroza-Pacheco I, Doeleman SE, Chen Y, Silk SE, Barrett JR, Elias SC, Miura K, Diouf A, Bardelli M, Dabbs RA, Barfod L, Long CA, Haynes BF, Payne RO, Minassian AM, Bradley T, Draper SJ, Borrow P. Protein/AS01B vaccination elicits stronger, more Th2-skewed antigen-specific human T follicular helper cell responses than heterologous viral vectors. Cell Rep Med. 2021 Feb 22;2(3):100207. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100207. eCollection 2021 Mar 16.
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연구 주요 날짜
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기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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연구 기록 업데이트
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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RH5.1/ASO1에 대한 임상 시험
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University of OxfordEuropean and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP); Ifakara Health Institute모집하지 않고 적극적으로
-
University of Oxford모병